Publikationen der SAL

2015

Neues hemmbares Resistenzgen bei FLT3-ITD positiver AML

Kommentiert von Andreas Burchert - Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Marburg

Das Gen NFATc1 ist verantwortlich für Resistenzen gegen das Krebsmedikament Sorafenib; eine Behandlung mit Cyclosporin A erhöht die Überlebenschancen für betroffene Leukämiepatienten. Eine Mutation (ITD) im Gen FLT3 verschlechtert die Überlebensaussichten bei akuter myeloischer Leukämie. Das Medikament Sorafenib hemmt FLT3, doch kommt es auf längere Sicht häufig zu Rückfällen. Die beiden Erstautoren Dr. Stephan Metzelder und Christian Michel aus der Arbeitsgruppe von Professor Dr. Andreas Burchert identifizierten, dass eine Überexpression des Genprodukts von NFATc1 hierfür verantwortlich ist. Die Gruppe zeigt, schaltet man NFATc1 dauerhaft an, so bleibt Sorafenib ohne Wirkung. Inaktiviert man NFATc1, durchlaufen die Zellen hingegen ein Programm, das zum Zelltod führt - die Leukämiezellen werden somit unschädlich. Patienten, die einen spezifischen Inhibitor von NFATc1 erhielten, Cyclosporin A, hatten verbesserte Überlebenschancen.

Metzelder SK, Michel C, von Bonin M, Rehberger M, Hessmann E, Inselmann S, Solovey M, Wang Y, Sohlbach K, Brendel C, Stiewe T, Charles J, Ten Haaf A, Ellenrieder V, Neubauer A, Gattenlohner S, Bornhauser M, Burchert A. NFATc1 as a therapeutic target in FLT3-ITD-positive AML. Leukemia. 2015;29(7):1470-7. PMID: 25976987. doi: 10.1038/leu.2015.95.

AIDA2000: APL-Regime mit zwei Konsolidierungszyklen

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Die Induktion mit Idarubicin und ATRA, gefolgt von drei Konsolidierungszyklen einer Polychemotherapie, gilt nach den umfangreichen Studien von GIMEMA und PETHEMA als Standard der Therapie bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL, FAB M3), insbesondere für Patienten mit einer Hochrisiko- Erkrankung. Obgleich ATO bei Patienten ohne Hochrisiko-Konstellation als weitere Therapieoption hinzugekommen ist, gilt auch hier das AIDA-Schema plus drei Zyklen Chemokonsolidierung als ein Therapie-Standard. Die SAL wendete in ihrer AIDA2000-Studie nach der AIDA-Induktion ein dosisreduziertes Konsolidierungsprotokoll an: Im Rahmen der Studie erhielten Patienten nach Induktion mit AIDA nur 2 Konsolidierungszyklen mit Daunorubicin, Mitoxanthron und ggf. Cytarabin. Mit einem krankheitsfreien und Gesamtüberleben von 80 % nach 6 Jahren sind die Ergebnisse vergleichbar mit Daten der GIMEMA-Studien, bei denen 3 Konsolidierungszyklen zum Einsatz kamen. Die Autoren schließen daraus, dass eine De-Eskalation der Konsolidierungstherapie von 3 auf 2 Zyklen
klinisch vertretbar erscheint.

Röllig C, Schäfer-Eckardt K, Hänel M, Kramer M, Schaich M, Thiede C, Oelschlägel U, Mohr B, Wagner T, Einsele H, Krause SW, Bodenstein H, Martin S, Stuhlmann R, Ho AD, Bornhäuser M, Ehninger G, Schuler U, Platzbecker U. Two cycles of risk-adapted consolidation therapy in patients with acute promyelocytic leukemia. Results from the SAL-AIDA2000 trial. Annals of hematology. 2015;94(4):557-63. PMID: 25366167. doi: 10.1007/s00277-014-2242-6.

SAL-AML-2003 Studie: allo-SZT bei AML mit NPM1-Mutation

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Ziel dieser retrospektiven Auswertung von Patienten der SAL-AML-2003-Studie war eine Untersuchung des Einflusses der allogenen Blutstammzelltransplantation (SZT) auf den klinischen Verlauf von AML-Patienten mit NPM1-Mutation. Um Selektionseffekte bei einem Vergleich von transplantierten vs. nichttransplantierten Patienten auszuschließen, wurde eine donor-versus-no-donor-Analyse durchgeführt, die ähnlich der intent-to-treat-Methodik Patienten nach der geplanten therapeutischen Strategie gruppierte und nicht nach der tatsächlich erfolgten Therapie. Für die Analyse wurden demnach alle NPM1-mutierten Patienten ausgewählt, die laut Studienprotokoll bei vorhandenem HLA-identen Familienspender für eine SZT eingeplant waren. Patienten mit vorhandenem Spender bildeten die donor-Gruppe, während alle anderen Patienten der no-donor-Gruppe zugeordnet wurden. Der Vergleich beider Gruppen ergab für die donor-Gruppe einen signifikanten Vorteil im rezidivfreien Überleben (3-Jahres-RFÜ 71 % vs. 47 %, p = 0,005) und einen Trend für ein längeres Gesamtüberleben (3-Jahres-GÜ 70 % vs. 60 %, p = 0,114). Dieser Unterschied zeigte sich auch in der Subgruppe der Patienten mit Normalkaryotyp und ohne FLT3-ITD. Mit allen Einschränkungen eines retrospektiven Vergleichs zeigt die Analyse, dass für die NPM1-mutierte Patientengruppe die SZT eine gute Therapieoption darstellt. Die Diskussion um eine optimale Konsolidierungsstrategie in dieser AML-Subgruppe wird durch die Ergebnisse erneut belebt.

Röllig C, Bornhäuser M, Kramer M, Thiede C, Ho AD, Krämer A, Schäfer-Eckart K, Wandt H, Hänel M, Einsele H, Aulitzky WE, Schmitz N, Berdel WE, Stelljes M, Müller-Tidow C, Krug U, Platzbecker U, Wermke M, Baldus CD, Krause SW, Stölzel F, von Bonin M, Schaich M, Serve H, Schetelig J, Ehninger G. Allogeneic Stem-Cell Transplantation in Patients With NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results From a Prospective Donor Versus No-Donor Analysis of Patients After Upfront HLA Typing Within the SAL-AML 2003 Trial. J Clin Oncol. 2015 Feb 10;33(5):403-10. PMID: 25547501. doi: 10.1200/JCO.2013.54.4973.

2014

Sorafenib wirksam in der AML-Therapie

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib wurde in mehreren Fallsammlungen als potentiell wirksames Medikament zur Therapie v.a. von AML-Rezidiven beschrieben. Eine Studie der SAL konnte nun erstmalig die antileukämische Wirksamkeit in einer randomisierten plazebo-kontrollierten Studien nachweisen, in der Patienten bis 60 Jahre Sorafenib als Zusatz zu Standardchemotherapie erhielten. Das ereignisfreie Überleben wurde dadurch signifikant von 9 auf 21 Monate (p = 0,013) und das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren von 38 % auf 56 % (p = 0,017) verlängert. Einem beträchtlichen Teil von Patienten konnte so eine Rezidivtherapie und allogene Stammzelltransplantation erspart werden. Bislang ist kein signifikanter Überlebensvorteil nachweisbar. Die bislang nur als Abstract publizierte Studie liefert die ersten belastbaren Daten, die eine Wirksamkeit eines Kinase-Inhibitors bei der AML belegen - für die ASH-Organisatoren Grund genug, sie für die Plenary Session der Jahrestagung in San Francisco auszuwählen.

Christoph Röllig, Carsten Müller-Tidow, Andreas Hüttmann, Richard Noppeney, Volker Kunzmann, Claudia D Baldus, Christian H. Brandts, Alwin Krämer, Kerstin Schäfer-Eckart, Andreas Neubauer, Stefan W. Krause, Aristoteles Giagounidis, Walter E. Aulitzky, Martin Bornhäuser, Markus Schaich, Stefani B Parmentier, Christian Thiede, Malte von Bonin, Johannes Schetelig, Michael Kramer, Hubert Serve, Wolfgang E. Berdel, Gerhard Ehninger. Sorafenib Versus Placebo in Addition to Standard Therapy in Younger Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia: Results from 267 Patients Treated in the Randomized Placebo-Controlled SAL-Soraml Trial. Blood. 2014;124:21.

Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation bei AML mit Abnl17p

Kommentiert von Moritz Middeke, Johannes Schetelig, Martin Bornhäuser, Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

In diesen beiden Arbeiten wurde der Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation für Patienten mit AML und Veränderungen am kurzen Arm des Chromosoms 17 (Abnl17p) untersucht. Diese chromosomale Veränderung ist unter Umständen mit einer Funktionseinbuße des TP53-Proteins assoziiert und hat einen bekanntermaßen ungünstigen Einfluss auf das Überleben von Patienten mit AML mit konventioneller Therapie. In der ersten Arbeit sind in einer Kohorte von 3530 AML-Patienten, die in drei randomisierten, prospektiven klinischen Studien behandelt wurden, 140 Patienten mit Abnl(17p) identifiziert worden. Der Einfluss von zwei unterschiedlichen Post-Remissionstherapien, konsolidierender Chemotherapie oder allogener Transplantation wurde mittels einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse untersucht. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben für alle Patienten mit Abnl(17p) lag bei 4 %; für die 47 Patienten nach allogener Transplantation betrug es 11 %. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse zeigte keinen statistisch signifikanten Vorteil für die allogene Transplantation im Vergleich zur Chemotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,97 (p = 0,9). Das Ziel der zweiten Arbeit war es, diese Ergebnisse an einer größeren Kohorte zu validieren und möglicherweise Subgruppen zu identifizieren, die von einer Transplantation profitieren. Dazu wurden die Ergebnisse von 201 Patienten mit einer Abnl(17p) AML analysiert, die zwischen den Jahren 2000 und 2010 innerhalb der drei Studiengruppen SAL, HOVON und GCTSG sowie am FHCRC in Seattle allogen transplantiert wurden. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben betrug 15 %. Die kumulative Inzidenz von Rezidiven nach drei Jahren lag bei 49 %. Bemerkenswert ist, dass fast 70 % aller Rückfälle innerhalb der ersten sechs Monate nach Transplantation auftraten. Patienten, die in erster kompletter Remission transplantiert wurden, hatten nach drei Jahren ein statistisch signifikant besseres Gesamtüberleben im Vergleich zu denen mit fortgeschrittener Erkrankung (22 % vs. 9 %, p < 0,001). Anhand dieser beiden Arbeiten konnte gezeigt werden, dass AML-Patienten mit Veränderungen am kurzen Arm des Chromosoms 17 auch nach allogener Transplantation ein extrem schlechtes Gesamtüberleben haben. Für Patienten in erster Remission ist diese Behandlung, in Ermangelung vielversprechender Alternativen, jedoch sicherlich weiter als Therapie der Wahl anzusehen. Strategien zur Verhinderung von Rezidiven, z.B. präemptive Therapien, Spenderlymphozyteninfusionen oder Erhaltungstherapien, sind für diese Gruppe von Patienten unter Umständen eine sinnvolle Möglichkeit zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse.

Middeke JM, Fang M, Cornelissen JJ, Mohr B, Appelbaum FR, Stadler M, Sanz J, Baurmann H, Bug G, Schäfer-Eckart K, Hegenbart U, Bochtler T, Röllig C, Stölzel F, Walter RB, Ehninger G, Bornhäuser M, Löwenberg B, Schetelig J. Outcome of patients with abnl(17p) acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014 May 8;123(19):2960-7. PMID: 24652988. doi: 10.1182/blood-2013-12-544957.

Mohr B, Schetelig J, Schäfer-Eckart K, Schmitz N, Hänel M, Rösler W, Frickhofen N, Link H, Neubauer A, Schuler U, Platzbecker U, Middeke JM, Ehninger G, Bornhäuser M, Schaich M, Stölzel F. Impact of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with abnl(17p) acute myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2013 Apr;161(2):237-44. PMID: 23432431. doi: 10.1111/bjh.12253.

Herold T, Metzeler KH, Vosberg S, Hartmann L, Röllig C, Stölzel F, Schneider S, Hubmann M, Zellmeier E, Ksienzyk B, Jurinovic V, Pasalic Z, Kakadia PM, Dufour A, Graf A, Krebs S, Blum H, Sauerland MC, Büchner T, Berdel WE, Woermann BJ, Bornhäuser M, Ehninger G, Mansmann U, Hiddemann W, Bohlander SK, Spiekermann K, Greif PA. Isolated trisomy 13 defines a homogeneous AML subgroup with high frequency of mutations in spliceosome genes and poor prognosis. Blood. 2014 Aug 21;124(8):1304-11. PMID: 24923295. doi: 10.1182/blood-2013-12-540716.

2013

Einfluss von Subklonen auf das ereignisfreie Überleben

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Unter 2639 Patienten der AML-96- und AML-2003-Studien der SAL identifizierte ein zytogenetisches Forscherteam der SAL 418 Patienten mit zytogenetischen Subklonen. Die Ausbildung von Subklonen war bei Patienten mit ungünstigen zytogenetischen Aberrationen besonders häufig zu beobachten. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit ungünstigem Karyotyp verschlechterte das Vorliegen von Subklonen die Prognose noch einmal signifikant. So betrug bei Patienten bis 60 Jahre mit ungünstiger Zytogenetik das mediane ereignisfreie Überleben ohne das Vorhandensein von Subklonen 7,0 Monate gegenüber 3,3 Monaten mit Subklonen (p < 0,001); das mediane Gesamtüberleben war 12,7 vs. 7,7 Monate (p < 0,001). Wie in Landmark-Analysen gezeigt werden konnte, kann die allogene Stammzelltransplantation die Prognose dieser Patienten verbessern.

Bochtler T, Stölzel F, Heilig CE, Kunz C, Mohr B, Jauch A, Janssen JW, Kramer M, Benner A, Bornhäuser M, Ho AD, Ehninger G, Schaich M, Krämer A. Clonal heterogeneity as detected by metaphase karyotyping is an indicator of poor prognosis in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3898-905. PMID: 24062393. doi: 10.1200/JCO.2013.50.7921.

Resultate der AML2003 Studie

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Derzeitiger Standard der AML-Konsolidierungstherapie jüngerer Patienten (< 65 Jahre) sind mehrere Zyklen hochdosierten Cytarabins. Wie die nun publizierte AML2003 Studie zeigte, führt die Hinzunahme weiterer Zytostatika zu hochdosiertem Cytarabin zu keiner Verbesserung von krankheitsfreiem Überleben oder Gesamtüberleben. In dieser randomisiert-kontrollierten Studie der SAL-Studiengruppe erhielten jüngere AML-Patienten in erster kompletter Remission entweder drei Zyklen Hochdosis-Ara-C (18 g/m²) oder zwei Zyklen Hochdosis-Ara-C (12 g/m²) plus Mitoxanthron und einen Zyklus Hochdosis-Ara-C (10 mg/m²) plus Amsacrin. Der Unterschied im Dreijahresgesamtüberleben zwischen Standard-Konsolidierung und intensivierter Konsolidierung betrug 69 % gegenüber 64 % (p=0,18) und im dreijährigen krankheitsfreien Überleben 46 % verglichen mit 48 % (p=0,99). Neben der mangelnden zusätzlichen Wirksamkeit der intensivierten Konsolidierung war sie mit einem erhöhten Risiko für gastintestinale und hepatische Toxizität, Infektionen und Blutungen verbunden.

Schaich M, Parmentier S, Kramer M, Illmer T, Stölzel F, Röllig C, Thiede C, Hänel M, Schäfer-Eckart K, Aulitzky W, Einsele H, Ho AD, Serve H, Berdel WE, Mayer J, Schmitz N, Krause SW, Neubauer A, Baldus CD, Schetelig J, Bornhäuser M, Ehninger G. High-dose cytarabine consolidation with or without additional amsacrine and mitoxantrone in acute myeloid leukemia: results of the prospective randomized AML2003 trial. J Clin Oncol. 2013 Jun 10;31(17):2094-102. PMID: 23630210. doi: 10.1200/JCO.2012.46.4743.

MRD-Bestimmung von mutiertem NPM1 als unabhängiger Prognosefaktor in der AML

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Zur Abschätzung des individuellen Rückfallrisikos der AML werden derzeit MRD-basierte Ansätze intensiv untersucht. Erste Arbeiten deuten darauf hin, dass NPM1 ein stabiler und geeigneter Marker zur MRD-Diagnostik sein könnte. In einer Analyse zur Ratio NPM1 (mut)/ABL1 und einer Korrelation zum Krankheitsverlauf von 177 intensiv therapierten Patienten konnten diese Hinweise erhärtet werden. Im Ergebnis der Untersuchungen wiesen Patienten, die im Therapieverlauf einen Anstieg ihrer NPM1 (mut)/ABL1-Ratio > 1 % entwickelten, ein signifikant erhöhtes Rückfallrisiko auf. Für allogen stammzelltransplantierte Patienten lag die prognostisch bedeutsame Grenze bei einem Anstieg der Ratio über 10 %. Die MRD-Level behielten auch im Rahmen multivariater Analysen unter Berücksichtigung der etablierten prognostischen Risikofaktoren ihre prognostische Wertigkeit. Die Erkenntnisse, die an Patienten der SAL-Studien gewonnen wurden, können die Grundlage für zukünftige Validierungsstudien und klinische Handlungsempfehlungen bilden.

Shayegi N, Kramer M, Bornhäuser M, Schaich M, Schetelig J, Platzbecker U, Röllig C, Heiderich C, Landt O, Ehninger G, Thiede C. The level of residual disease based on mutant NPM1 is an independent prognostic factor for relapse and survival in AML. Blood. 2013 Jul 4;122(1):83-92. PMID: 23656730. doi: 10.1182/blood-2012-10-461749.

Sorafenib oder Plazebo plus Chemotherapie bei AML > 60

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Diese multizentrische Studie untersuchte erstmals in einem randomisiert-plazebo-kontrollierten Design den therapeutischen Wert des Multikinaseinhibitors Sorafenib bei älteren AML-Patienten. Dazu erhielten 201 AML-Patienten > 60 Jahre entweder Sorafenib oder Plazebo jeweils im Anschluss an Induktions- und Konsolidierungstherapie und zusätzlich für mehrere Monate als Erhaltung. Die Ansprechraten unterschieden sich nicht signifikant voneinander und obgleich im Sorafenib-Arm deutlich weniger Rezidive auftraten, hoben eine höhere Zahl von Toxizitäten, Frühtodesfällen und frühen Therapieabbrüchen den möglichen antileukämischen Effekt des Sorafenibs wieder auf. Demzufolge waren das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben in beiden Therapiearmen vergleichbar. Dies traf sowohl für die Gesamtheit der Studienpatienten als auch auf die Subgruppe der FLT3-ITD-positiven Patienten zu. Diese ersten randomisiert-kontrollierten Daten zum Einsatz von Sorafenib bei der AML zeigen, dass Sorafenib in Kombination mit intensiver Therapie die Prognose der Erkrankung bei älteren Patienten nicht zu verbessern vermag.

Serve H, Krug U, Wagner R, Sauerland MC, Heinecke A, Brunnberg U, Schaich M, Ottmann O, Duyster J, Wandt H, Fischer T, Giagounidis A, Neubauer A, Reichle A, Aulitzky W, Noppeney R, Blau I, Kunzmann V, Stuhlmann R, Krämer A, Kreuzer KA, Brandts C, Steffen B, Thiede C, Müller-Tidow C, Ehninger G, Berdel WE. Sorafenib in combination with intensive chemotherapy in elderly patients with acute myeloid leukemia: results from a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2013 Sep 1;31(25):3110-8. PMID: 23897964. doi: 10.1200/JCO.2012.46.4990.

Arsentrioxid und all-trans-Retinsäure: neuer Standard bei der niedrig/intermediär-Risiko-APL

Kommentiert von Christoph Röllig, Uwe Platzbecker - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; Richard F. Schlenk - Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinkum Ulm für die SAL und die AMLSG.

Durch diese prospektiv randomisierte Studie der italienischen GIMEMA, der Deutschen SAL und der Deutsch-Österreichischen AMLSG Studiengruppen konnte ein neuer Standard in der Therapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL) herausgearbeitet werden. Untersucht wurde die Therapie bei der niedrig/intermediär-Risiko-APL (Leukozytenzahl bei Diagnose < 10 G/L). 156 auswertbare Patienten wurden entweder zur Standardtherapie (n = 79, Kombination von all-trans-Retinsäure [ATRA] und Idarubicin/Mitoxantron) oder zur experimentellen Therapie (n = 77, ATRA und Arsentrioxid [ATO]) randomisiert; die Fallzahlplanung war auf Nicht-Unterlegenheit ausgelegt. Im experimentellen Arm erreichten alle Patienten (100 %) eine erste komplette Remission (CR), im Standardarm 75/79 (95 %). Nach einem medianen Follow-up von 34,4 Monaten war das ereignisfreie Überleben (EFS) im experimentellen Arm 97,3 % und im Standardarm 85,5 % (p = 0,02). Das bessere EFS im experimentellen Arm übersetzte sich auch in ein besseres Gesamtüberleben - 98,7 % im experimentellen Arm und 91 % im Standardarm (p = 0,02). Neben der signifikanten Verbesserung der Überlebensendpunkte war die Therapie im experimentellen Arm auch mit einer signifikant geringeren hämatologischen Toxizität vergesellschaftet.

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lübbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Döhner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Döhner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):111-21. PMID: 23841729. doi: 10.1056/NEJMoa1300874.

Stölzel F, Platzbecker U, Mohr B, Röllig C, Middeke JM, Thiede C, Füssel M, Hänel M, Schaich M, Ehninger G, Schetelig J, Bornhäuser M. Early intervention with allogeneic hematopoietic cell transplantation during chemotherapy-induced aplasia in patients with high-risk acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013 Oct;27(10):2068-72. PMID: 23648670. doi: 10.1038/leu.2013.142.

Mikesch JH, Kuhlmann M, Demant A, Krug U, Thoennissen GB, Schmidt E, Kessler T, Schliemann C, Pohlen M, Mohr M, Evers G, Köhler G, Wessling J, Mesters R, Müller-Tidow C, Berdel WE, Thoennissen NH. DexeBEAM versus ICE salvage regimen prior to autologous tranplantation for relapsed or refractory aggressive peripheral T cell lymphoma: a retrospective evaluation of parallel patient chorts of one center. Ann Hematol. 2013 Aug;92(8):1041-8. PMID: 23532626. doi: 10.1007/s00277-013-1738-9.

2012

Therapeutische Transfusion als neue Therapie nach SZT

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Diese randomisiert-kontrollierte Studie überprüfte zwei Strategien der Thrombozytensubstitution bei 190 AML-Patienten mit intensiver Chemotherapie und 201 Patienten unter Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation: die als Standard angesehene prophylaktische Transfusion bei einer Thrombozytenzahl < 10 Gpt/l und die therapeutische Transfusion erst bei Blutungszeichen. Die therapeutische Transfusionsstrategie führte zu einem Drittel weniger transfundierten Thrombokonzentraten und war mit einer Erhöhung der Grad 2 Blutungswahrscheinlichkeit verbunden - die höhere Zahl von Grad 2 Blutungen war jedoch durchweg ohne Komplikationen beherrschbar. In der Gruppe der autolog transplantierten Patienten traten in jeder Gruppe jeweils eine Grad 3 Blutung und keine Grad 4 Blutung auf. In der Gruppe der intensiv therapierten AML-Patienten war die Zahl von Grad 4 Blutungsereignissen in der therapeutischen Gruppe geringgradig, aber signifikant erhöht (7 % vs. 2 %), unter diese Blutungsereignisse fielen auch zwei fatale zerebrale Blutungen im therapeutischen Arm, die jeweils nach Protokollverletzungen auftraten. Die Autoren ziehen den Schluss, dass die therapeutische Thrombozytensubstitution eine vertretbare Alternative bei Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation darstellen kann, während bei Patienten mit AML die prophylaktische Thrombozytentransfusion weiterhin als klinischer Standard gelten sollte. Nur in erfahrenen hämatologischen Zentren mit entsprechend trainiertem Personal (täglich zweimalige Blutungskontrolle mit besonderem Augenmerk auf neu aufgetretene Kopfschmerzen) kann auch bei AML-Patienten die therapeutische Transfusionsstrategie eingesetzt werden.

Wandt H, Schaefer-Eckart K, Wendelin K, Pilz B, Wilhelm M, Thalheimer M, Mahlknecht U, Ho A, Schaich M, Kramer M, Kaufmann M, Leimer L, Schwerdtfeger R, Conradi R, Dölken G, Klenner A, Hänel M, Herbst R, Junghanss C, Ehninger G. herapeutic platelet transfusion versus routine prophylactic transfusion in patients with haematological malignancies: an open-label, multicentre, randomised study. Lancet. 2012 Oct 13;380(9850):1309-16. PMID: 22877506. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60689-8.

Büchner T, Schlenk RF, Schaich M, Döhner K, Krahl R, Krauter J, Heil G, Krug U, Sauerland MC, Heinecke A, Späth D, Kramer M, Scholl S, Berdel WE, Hiddemann W, Hoelzer D, Hehlmann R, Hasford J, Hoffmann VS, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser DW, Pfirrmann M. Acute Myeloid Leukemia (AML): different treatment strategies versus a commin standard arm--combined prospective analysis by the German AML Intergroup. 2012 Oct 10;30(29):3604-10. PMID: 22965967. doi: 10.1200/JCO.2012.42.2907.

Bornhäuser M, Kienast J, Trenschel R, Burchert A, Hegenbart U, Stadler M, Baurmann H, Schäfer-Eckart K, Holler E, Kröger N, Schmid C, Einsele H, Kiehl MG, Hiddemann W, Schwerdtfeger R, Buchholz S, Dreger P, Neubauer A, Berdel WE, Ehninger G, Beelen DW, Schetelig J, Stelljes M. Reduced-intensity conditioning versus standard conditioning before allogeneic haemopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: a prospective, open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):1035-44. PMID: 22959335. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70349-2.

Reddy PN, Sargin B, Choudhary C, Stein S, Grez M, Müller-Tidow C, Berdel WE, Serve H, Brandts CH, Study Alliance Leukemia (SAL). SOCS1 cooperates with FLT3-ITD in the development of myeloprolifertive disease by promoting the escape from external cytokine control. Blood. 2012 Aug 23;120(8):1691-702. PMID: 22517899. doi: 10.1182/blood-2010-08-301416.

Middeke JM, Beelen D, Stadler M, Göhring G, Schlegelberger B, Baurmann H, Bug G, Bellos F, Mohr B, Buchholz S, Schwerdtfeger R, Martin H, Hegenbart U, Ehninger G, Bornhäuser M, Schetelig J. Outcome of high-risk acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic cell transplantation: negative impact of abnl(17p) and -5/5q-. Blood. 2012 Sep 20;120(12):2521-8. PMID: 22855604. doi: 10.1182/blood-2012-03-417972.

Krug U, Koschmieder A, Schwammbach D, Gerss J, Tilow N, Steffen B, Bug G, Brandts CH, Schaich M, Röllig C, Thiede C, Noppeney R, Stelljes M, Büchner T, Koschmieder S, Dührsen U, Serve H, Ehninger G, Berdel WE, Müller-Tidow C. Feasibility of azacitidine added to standard chemotherapy in older patients with acute myeloid leikemia--a randomised SAL pilot study. PLoS One. 2012;7(12):e52695. PMID: 23300745. doi: 10.1371/journal.pone.0052695.

Röllig C, Brandts C, Shaid S, Hentrich M, Krämer A, Junghanß C, Schleyer E, Müller-Tidow C, Berdel WE, Ritter B, Pflüger KH, Kramer M, Haibach M, Ehninger G, Serve H, Krause SW. Survey and analysis of the efficacy and prescription pattern of sorafenib in patients with acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2012 Jun;53(6):1062-7. PMID: 22054287. doi: 10.3109/10428194.2011.637210.

Parmentier S, Schetelig J, Lorenz K, Kramer M, Ireland R, Schuler U, Ordemann R, Rall G, Schaich M, Bornhäuser M, Ehninger G, Kroschinsky F. Assessment of dysplastic hematopoiesis: lessons from healthy bone marrow donors. Haematologica. 2012 May;97(5):723-30. PMID: 22180437. doi: 10.3324/haematol.2011.056879.

Brunnberg U, Mohr M, Noppeney R, Dürk HA, Sauerland MC, Müller-Tidow C, Krug U, Koschmieder S, Kessler T, Mesters RM, Schulz C, Kosch M, Büchner T, Ehninger G, Dührsen U, Serve H, Berdel WE. Induction therapy of AML with ara-C plus daunorubicin versus ara-C plus gemtuzumab ozogamicin: a randomized phase II trial in elderly patients. Ann Oncol. 2012 Apr;23(4):990-6. PMID: 21810729. doi: 10.1093/annonc/mdr346.

Agrawal-Singh S, Isken F, Agelopoulos K, Klein HU, Thoennissen NH, Koehler G, Hascher A, Bäumer N, Berdel WE, Thiede C, Ehninger G, Becker A, Schlenke P, Wang Y, McClelland M, Krug U, Koschmieder S, Büchner T, Yu DY, Singh SV, Hansen K, Serve H, Dugas M, Müller-Tidow C. Genome-wide analysis of histone H3 acetylation patterns in AML identifies PRDX2 as an epigenetically silenced tumor suppressor gene. Blood. 2012 Mar 8;119(10):2346-57. PMID: 22207736. doi: 10.1182/blood-2011-06-358705.

Pfirrmann M, Ehninger G, Thiede C, Bornhäuser M, Kramer M, Röllig C, Hasford J, Schaich M; Study Alliance Leukaemia (SAL). Prediction of post-remission survival in acute myeloid leukaemia: a post-hoc analysis of the AML96 trial. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):207-14. PMID: 22197676. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70326-6.

2011

Überprüfung der ELN-Empfehlungen für AML

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Im Rahmen des European LeukemiaNet entstand 2010 eine Expertenempfehlung für eine neue Prognoseklassifikation der akuten myeloischen Leukämie, die zytogenetische und molekularbiologische Faktoren integrierte. Die Autoren der SAL-Studiengruppe überprüften an einer Kohorte von 1557 Patienten aus der SAL AML96 Studie erstmalig die Aussagekraft der ELN-Klassifikation und kamen zu folgenden Ergebnissen: 1. Die Einordnung von Patienten mit Normalkaryotyp (NK) und NPM1- oder CEBPA-Mutation in Abwesenheit einer FLT3-ITD-Mutation in die Gruppe der Günstigrisiko-AMLs ist gerechtfertigt, obgleich das Gesamtüberleben der genannten NK-AMLs hinter dem der CBF-Leukämien zurückbleibt. 2. Die Teilung der Intermediär-Risikogruppe in Intermediär I (NK) und Intermediär II (keine Hochrisiko- oder Günstigrisiko-Aberrationen) korrespondiert mit einer realen Differenz im Gesamtüberleben jüngerer AMLPatienten, hat im älteren Patientenklientel > 60 Jahre jedoch keine Bedeutung. 3. In der Gruppe der allogen stammzelltransplantierten Patienten ist die Gesamtprognose in den Günstig- und Intermediärrisikogruppen ähnlich, während Hochrisikomerkmale auch in dieser Patientengruppe mit einer vergleichsweise schlechteren Prognose einhergehen.

Röllig C, Bornhäuser M, Thiede C, Taube F, Kramer M, Mohr B, Aulitzky W, Bodenstein H, Tischler HJ, Stuhlmann R, Schuler U, Stölzel F, von Bonin M, Wandt H, Schäfer-Eckart K, Schaich M, Ehninger G. Long-term prognosis of acute myeloid leukemia according to the new genetic risk classification of the European LeukemiaNet recommendations: evaluation of the proposed reporting system. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2758-65. PMID: 21632498. doi: 10.1200/JCO.2010.32.8500.

Ergebnisse der AML96 Studie

Kommentiert von Christoph Röllig - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden für die SAL.

Nach erfolgreicher AML-Induktionstherapie verbessert eine Konsolidierung mit höherdosiertem Cytarabin das rezidivfreie Überleben der Patienten. Diesem unstrittigen Fakt steht die Frage gegenüber, wie hoch Cytarabin im Rahmen der Konsolidierungstherapie dosiert werden muss, um einen positiven Effekt zu erzielen. Dazu enthielt die SAL AML96 Studie bei jungen neudiagnostizierten AML-Patienten eine upfront-Randomisation zweier Dosierungen für den ersten Postremissionstherapiezyklus: intermediärdosiertes Cytarabin (12 g/m² Gesamtdosis) versus hochdosiertes Cytarabin (36 g/m² Gesamtdosis). Im Vergleich zwischen intermediärer und hochdosierter Gruppe lag das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 30 % versus 33 % (p = 0,77) und das krankheitsfreie Überleben bei 37 % versus 38 % (p = 0,86). Die Autoren schlussfolgern, dass basierend auf diesen Ergebnissen eine Dosiseskalation über 12 g/m² hinaus innerhalb der ersten Postremissionstherapie keine Prognoseverbesserung bringt und daher nicht empfohlen werden kann.

Schaich M, Röllig C, Soucek S, Kramer M, Thiede C, Mohr B, Oelschlaegel U, Schmitz N, Stuhlmann R, Wandt H, Schäfer-Eckart K, Aulitzky W, Kaufmann M, Bodenstein H, Tischler J, Ho A, Krämer A, Bornhäuser M, Schetelig J, Ehninger G. Cytarabine dose of 36 g/m² compared with 12 g/m² within first consolidation in acute myeloid leukemia: results of patients enrolled onto the prospective randomized AML96 study. J Clin Oncol. 2011 Jul 1;29(19):2696-702. PMID: 21606413. doi: 10.1200/JCO.2010.33.7303..

Tickenbrock L, Klein HU, Trento C, Hascher A, Göllner S, Bäumer N, Kuss R, Agrawal S, Bug G, Serve H, Thiede C, Ehninger G, Stadt UZ, McClelland M, Wang Y, Becker A, Koschmieder S, Berdel WE, Dugas M, Müller-Tidow C. Increased HDAC1 deposition at hematopoietic promoters in AML and its association with patient survival. Leuk Res. 2011 May;35(5):620-5. PMID: 21176959. doi: 10.1016/j.leukres.2010.11.006.

Stölzel F, Pfirrmann M, Aulitzky WE, Kaufmann M, Bodenstein H, Bornhäuser M, Röllig C, Kramer M, Mohr B, Oelschlägel U, Schmitz N, Soucek S, Thiede C, Ehninger G, Schaich M. Risk stratification using a new prognostic score for patients with secondary acute myeloid leukemia: results of the prospective AML96 trial. Leukemia. 2011 Mar;25(3):420-8. PMID: 21135859. doi: 10.1038/leu.2010.279.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 21.07.2014, letzte Änderung: 27.10.2015