Ergebnisse der randomisierten CML-Studie IV

Die Rekrutierung der CML-Studie IV wurde Ende März 2012 abgeschlossen. Seither läuft die 5-jährige Nachbeobachtungsphase für die vergleichende Überlebensanalyse. Bereits jetzt laufen Untersuchungen zu Remissionstiefe, Nebenwirkungen, Bestimmung neuer Prognosemarker und Progressionen. Der nachfolgende Bericht gibt einen Überblick über die bisher erarbeiteten Resultate.

Autoren: Rüdiger Hehlmann, Sébastien Rinaldetti, Lida Kalmanti, Universitätsmedizin Mannheim (aus dem Rundbrief 19, Oktober 2014).

Mit 1551 Patienten ist die CML-Studie IV die zurzeit größte laufende randomisierte Studie zur Therapieoptimierung bei chronischer myeloischer Leukämie (CML). Resultate der CML-Studie IV haben bisher bereits zu grundlegend neuen Erkenntnissen beim Management der CML beigetragen.

Überblick

Die CML-Studie IV randomisierte Imatinib [IM] 400 mg/Tag vs. IM 400 mg/Tag in Kombination mit Interferon alpha [IFN] vs. IM 400 mg/Tag in Kombination mit niedrig-dosiertem Cytarabin vs. IM 400 mg/Tag nach IFN Versagen vs. IM 800 mg/Tag. Wesentliche Ziele sind die Optimierung des zytogenetischen und molekularen Ansprechens und des Überlebens bei CML (Tab. 1). Die Patientencharakteristika finden sich in Tabelle 2. Mediane Beobachtungszeit ist aktuell 7,1 (max. 11,7) Jahre.

Tabelle 1: Ziele der CML-Studie IV.

Primäre Ziele

  1. Erreichen einer guten molekularen Remission zum 12-Monats-Zeitpunkt
  2. Ermittlung der Überlebenszeiten, der Dauer der chronischen Phase, des failure-free survival und der Rate hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen einer primär Imatinib-basierten Therapie im Vergleich zu Imatinib nach IFN-Versagen
  3. Ermittlung der Überlebenszeiten, der Dauer der chronischen Phase und der Rate hämatologischer, zytogenetischer und molekularer Remissionen von Imatinib 400 mg im Vergleich zu Kombinationstherapien von Imatinib + IFN und Imatinib + niedrig-dosiertem Cytarabin
  4. Vergleichende Ermittlung der Überlebenszeiten und der Akut- und Langzeittoxizitäten von Imatinib-basierten Therapiestrategien mit und ohne allogene Stammzelltransplantation (SZT)
  5. Ermittlung der Überlebenszeiten und der Akut- und Langzeittoxizitäten einer dosisreduzierten Konditionierung im Vergleich zu einer Standardkonditionierung vor allogener SZT bei älteren Patienten (> 45-49 Jahre)

Sekundäre Ziele

  1. Ermittlung von Zeitpunkt und Dauer der zytogenetischen, hämatologischen und molekularen Remissionen unter den verschiedenen Therapien
  2. Prüfung, wie die Qualität der hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Remissionen mit der Überlebenszeit korreliert
  3. Vergleichende Ermittlung der Akut- und Langzeittoxizitäten der verschiedenen Therapiestrategien
  4. Prüfung, ob sich der Verlauf der terminalen Phase und der Phänotyp des Blastenschubs zwischen den Therapiegruppen unterscheidet.
  5. Ermittlung der Überlebenszeiten von Hochrisikopatienten, die mit frühestmöglicher allogener SZT behandelt werden
  6. Prüfung der hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Parameter bei IFN-resistenten Patienten nach Umsetzung auf Imatinib.
  7. Validierung des Neuen CML Scores oder Entwicklung eines neuen Prognose-Scores für eine Imatinib-Mono- bzw. Kombinationstherapie.
  8. Retrospektive Prüfung der Bedeutung normaler oder subnormaler Leukozytenzahlen für die Dauer der chronischen Phase und der Überlebenszeit der CML unter den verschiedenen Therapien
  9. Prüfung alternativer neuer Therapieansätze bei Patienten, die therapieresistent sind oder nach den randomisierten Therapien rezidivieren (Zusatzprotokolle)
  10. Prüfung einer risikoadaptierten Therapie nach Therapieversagen (Protokollergänzungen zu dieser Fragestellung folgen).
  11. Prüfung des Verlaufs nach Transplantation unter Berücksichtigung der verschiedenen Vortherapien
  12. Prüfung, ob sich der Verlauf von Patienten mit kompletter zytogenetischer Remission zwischen den Therapiegruppen unterscheidet

Überlebens- und Remissionsraten nach 10 Jahren

Nach zehn Jahren beträgt die Gesamtüberlebenszeit 84 %, das progressionsfreie Überleben 82 %, 92 % der Patienten haben eine molekulare Remission (MR) MR2 nach Internationaler Skala (IS) erreicht (molekulares Äquivalent einer kompletten zytogenetischen Remission, CCR) [1], 89 % der Patienten eine gute (major) MR (MMR), 81 % eine MR4, 72 % eine MR4,5 und 59 % eine MR5 (Reduktion der BCR-ABL Transkripte um 2, 3, 4, 4,5 und 5 log von der standardisierten Basislinie) (Tab. 2).

Tabelle 2: Patientencharakteristika.

 

Rekrutierung
Patientenzahl
Medianes Alter
Mediane Beobachtungszeit, Jahre
niedriges EUTOS Risiko

7/2002 – 3/2012
1551
53 Jahre
7,1 ( max 11,7)
88 %

10-Jahres-Daten

Gesamtüberleben
Progressionsfreies Überleben
CCR*
MR2
MMR (MR3 )
MR4
MR4,5
MR5

84 %
82 %
79 %
92 %
89 %
81 %
72 %
59 %

* nach Erreichen einer MMR wurde eine zytogenetische Analyse oft nicht mehr durchgeführt; Stichtag der Auswertung: 10.03.2014.

Imatinibdosis

Patienten, die mit einer tolerabilitätsadaptierten Dosis von 800 mg Imatinib behandelt wurden, hatten nach zwölf Monaten mit 59 % eine signifikant höhere MMR-Rate erreicht als Patienten unter 400 mg (45 %, p = 0,001) [2]. Damit konnte gezeigt werden, dass Imatinib dosisoptimiert werden kann. Unabhängig von der Therapie hatten Patienten mit MMR nach zwölf Monaten eine signifikant bessere Überlebensprognose.

Erreichen einer tiefen molekularen Remission

Patienten, die mit dosisoptimiertem Imatinib 800 mg behandelt wurden, erreichten auch eine tiefe molekulare Remission (MR4,5) schneller als Patienten unter der Standarddosierung 400 mg [3]. Patienten, die eine MR4,5 erreichten (dies waren mit 72 % nach zehn Jahren die Mehrheit der Patienten, bei 54 % wurde MR4,5 in zwei konsekutiven Proben bestätigt), hatten außerdem ein signifikant besseres 8-Jahres-Überleben als Patienten mit MR2 (92 % vs. 83 %). Kein Patient, der eine bestätigte MR4,5 erreichte, hatte eine Krankheitsprogression. Das Erreichen einer MR4,5 ist ein neuer prädiktiver molekularer Marker für die Langzeitprognose bei CML. Diese Ergebnisse sind relevant für Absetzstudien, für die ein tiefes molekulares Ansprechen Voraussetzung ist.

Allogene Stammzelltransplantation (SZT) nach Imatinibversagen

Zur Optimierung der Überlebenszeiten von Hoch-Risiko-Patienten wurden an 84 Patienten die Resultate der allogenen SZT nach Imatinibversagen untersucht [4]. In einer matched-pair Analyse lag das 3-Jahres-Überleben der 56 Patienten, die in chronischer Phase transplantiert wurden, bei 91 %, das der 28 Patienten, die in akzelerierter Phase bzw. Blastenkrise transplantiert wurden, bei 59 %. Die transplantationsbedingte Mortalität betrug 8 %. Eine komplette molekulare Remission nach SZT wurde bei 88 % der Patienten erreicht. Das Überleben der Patienten nach Transplantation unterschied sich nicht vom Überleben der nur mit Imatinib behandelten Patienten.

Zusätzliche chromosomale Aberrationen bei Diagnose

Die Bedeutung zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen bei Diagnose wurde bei 1151 CML-Patienten untersucht [5]. Es wurde erstmals gezeigt, dass major-route Aberrationen bei Diagnose einen signifikant negativen Einfluss auf das Überleben und die Progression zur akzelerierten Phase bzw. Blastenkrise haben.

Prädiktive Rolle des frühen molekularen Ansprechens

Bei Patienten der CML-Studie IV wurde erstmals die prognostische Bedeutung des BCR-ABL-Werts zum 3-Monats-Zeitpunkt geprüft [6]. Patienten mit BCR-ABLIS < 10 % nach drei Monaten haben ein 5-Jahres-Überleben von 94 % gegenüber 87 % bei BCR-ABLIS > 10 % (p = 0,012). Patienten mit BCR-ABLIS < 1 % nach sechs Monaten haben ein 5-Jahres-Überleben von 97 % gegenüber 89 % bei BCR-ABLIS > 1 % (p < 0,001) [7]. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass der individuelle BCR-ABL-Abfall aussagekräftiger als der 3-Monats-Wert ist [8].

BCR-ABL-Transkriptvarianten

Eine weitere Beobachtung der CML-Studie IV ist, dass Patienten mit e14a2 (b3a2) Transkriptvarianten eine höhere kumulative Rate von MMR und MR4 aufweisen als Patienten mit e13a2 (b2a2) [9].

Ermittlung der Akut- und Langzeittoxizitäten

In Langzeitanalysen zeigte Imatinib ein günstiges Nebenwirkungsprofil. Nebenwirkungen waren zwar häufig (8-Jahres-Wahrscheinlichkeit 73 %), aber meist leicht. Am häufigsten traten Flüssigkeitseinlagerung, gastrointestinale Symptome, Myalgie und Hautausschlag auf (8-Jahres-Wahrscheinlichkeiten 39 %, 38 %, 24 % und 20 %). Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 3-4 traten mit einer 8-Jahres-Wahrscheinlichkeit von weniger als 3 % auf [10,11].

Altersabhängige prognostische Parameter

Jüngere CML-Patienten im Alter von 16-29 wiesen häufiger als ältere Patienten prognostisch ungünstige Krankheitsmerkmale auf (größere Milz, häufiger Organomegalie-bedingte Symptome, höhere Leukozytenzahlen, höherer Blastenanteil und niedrigere Hämoglobinwerte) und hatten drei Monate nach Diagnose schlechtere molekulare Ansprechraten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 67,5 Monaten wurden jedoch keine Unterschiede im Überleben, beim zytogenetischen und molekularen Ansprechen insgesamt oder bei den Progressionsraten beobachtet [12]. Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) wurde im Vergleich zu Patienten < 65 Jahre festgestellt, dass unter einer verträglichkeitsadaptierten Dosierung von Imatinib 800 mg keine Verzögerung im molekularen Ansprechen eintrat wie bei Standarddosierung [13].

Einfluss von Komorbiditäten und Versorgungseinrichtungen auf das Überleben

Komorbiditäten haben keinen Einfluss auf die Progression, sind aber entscheidend für das Gesamtüberleben der CML-Patienten [14]. In einer Untersuchung zum Einfluss der Versorgungseinrichtungen auf die Prognose der CML-Patienten wurde ein Überlebensvorteil für Patienten, die in akademischen Lehrkrankenhäusern betreut wurden, festgestellt [15].

Ausblick

Die Daten aller lebenden Patienten werden kontinuierlich weiter erhoben. Die Macht der CML-Studie IV erlaubt bei 400 Patienten pro Therapiearm die Erkennung eines Überlebensunterschiedes von 5 %. Die vergleichende Überlebenszeitanalyse zwischen den Therapiegruppen ist für 2017 geplant. Es ist zu erwarten, dass die weiteren Auswertungen entsprechend den Studienzielen und darüber hinaus weitere interessante Erkenntnisse zur Pathophysiologie, zum Therapieverhalten und zum Verlauf der CML zeigen werden.

Referenzen und Quellen

  1. Lauseker M, Hanfstein B, Haferlach C, Schnittger S, Pfirrmann M, Fabarius A, Schlegelberger B, Saußele S, Dietz CT, Erben P, Hehlmann R, Hasford J,Hochhaus A, Müller MC. Equivalence of BCR-ABL transcript levels with complete cytogenetic remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Cancer J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Nov;140(11):1965-9. PMID: 24952896. doi: 10.1007/s00432-014-1746-8.
  2. Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Müller MC, Pletsch N, Proetel U, Haferlach C, Schlegelberger B, Balleisen L, Hänel M, Pfirrmann M,Krause SW, Nerl C, Pralle H, Gratwohl A, Hossfeld DK, Hasford J, Hochhaus A, Saussele S. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-α in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1634-42. PMID: 21422420. doi: 10.1200/JCO.2010.32.0598.
  3. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, Hanfstein B, Fabarius A, Schreiber A, Proetel U, Pletsch N, Pfirrmann M, Haferlach C, Schnittger S, Einsele H, Dengler J, Falge C, Kanz L, Neubauer A, Kneba M, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Waller CF, Spiekermann K, Baerlocher GM, Ehninger G, Heim D, Heimpel H, Nerl C, Krause SW, Hossfeld DK, Kolb HJ, Hasford J, Saußele S, Hochhaus A. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):415-23. PMID: 24297946. doi: 10.1200/JCO.2013.49.9020.
  4. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Beelen DW, Bunjes D, Schwerdtfeger R, Kolb HJ, Ho AD, Falge C, Holler E, Schlimok G, Zander AR, Arnold R, Kanz L,Dengler R, Haferlach C, Schlegelberger B, Pfirrmann M, Müller MC, Schnittger S, Leitner A, Pletsch N, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood. 2010 Mar 11;115(10):1880-5. PMID: 19965667. doi: 10.1182/blood-2009-08-237.
  5. Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, Müller MC, Hanfstein B, Haferlach C, Göhring G, Schlegelberger B, Jotterand M, Reiter A, Jung-Munkwitz S, Proetel U, Schwaab J, Hofmann WK, Schubert J, Einsele H, Ho AD, Falge C, Kanz L, Neubauer A, Kneba M, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Waller CF, Spiekermann K, Baerlocher GM, Lauseker M, Pfirrmann M, Hasford J, Saussele S, Hehlmann R. Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV.Blood. 2011;118(26):6760-6768. PMID: 22039253. doi: 10.1182/blood-2011-08-373902.
  6. Hanfstein B, Mueller MC, Erben P, Schnittger S, Saussele S, Leitner A, Proetel U, Ehninger G, Hossfeld DK, Kolb HJ, Krause SW, Nerl C, Pralle H, Heim D, Baerlocher GM, Heimpel H, Hehlmann R, Hochhaus A, and The German CML-Study Group. Molecular response after 3 months of 1st line imatinib therapy is predictive for treatment failure and disease progression in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia- a follow-up analysis of the German CML study IV. Blood ASH Annu. Meet. Abstr. 2010;116:360.
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  13. Proetel U, Pletsch N, Lauseker M, Müller MC, Hanfstein B, Krause SW, Kalmanti L, Schreiber A, Heim D, Baerlocher GM, Hofmann WK, Lange E, Einsele H,Wernli M, Kremers S, Schlag R, Müller L, Hänel M, Link H, Hertenstein B, Pfirrman M, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R, Saußele S. Older patients with chronic myeloid leukemia (≥65 years) profit more from higher imatinib doses than younger patients: a subanalysis of the randomized CML-Study IV. Ann Hematol. 2014 Jul;93(7):1167-76. PMID: 24658964. doi: 10.1007/s00277-014-2041-0.
  14. Saussele S, Krauss MP, Lauseker M, Hehlmann R, Proetel U, Schreiber A, Kalmanti L, Hanfstein B, Einsele H, Falge C, Kanz L, Neubauer A, Kneba M, Stegelmann F, Pfreundschuh M, Waller CF, Baerlocher GM, Heim D, Krause SW, Hofmann WK, Hasford J, Hochhaus A, Pfirrmann M, Müller MC. Comorbidity, Measured By The Charlson Index, Has No Negative Impact On Remission In Patients With Chronic Myeloid Leukemia: Results Of The Randomized CML-Study IV. Blood ASH Annu. Meet. Abstr. 2013;122(21):91.
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Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 10.02.2015, letzte Änderung: 30.03.2015