AMLSG 16-10 Studie

Midostaurin nach Chemotherapie und allogener Blutstammzelltransplantation bei Patienten mit AML und FLT3-ITD (AMLSG 16-10 Studie)

Autoren: Richard F. Schlenk, Sabine Kayser, Jürgen Krauter, Konstanze Döhner, Axel Benner, Wolfgang Herr, David Nachbauer, Arnold Ganser und Hartmut Döhner. (aus dem Rundbrief 17, Dezember 2012)

Aktivierende Mutationen des FLT3-Gens finden sich in etwa 20-25 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). Das FLT3-Gen kodiert für eine Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle im Wachstum und der Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen spielt [1]. Die häufigste aktivierende Veränderung des FLT3-Gens ist die interne Tandemduplikation (FLT3-ITD), die sich vorzugsweise bei der AML mit normalem Karyotyp findet [2]. FLT3-ITDs sind sehr variabel hinsichtlich Größe des duplizierten Fragments, Insertionsstelle, Anzahl an Klonen sowie dem Verhältnis von mutiertem und Wildtyp FLT3-Allel (sog. allelic Ratio) [3,4]. Häufige kooperierende Mutationen bei der AML mit FLT3-ITD finden sich in den Genen Nucleophosmin (NPM1) und DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) [5,6]. Klinisch ist die AML mit FLT3-ITD durch eine ungünstige Prognose charakterisiert, wobei die FLT3-ITD allelic Ratio und die Insertionsstelle der FLT3-ITD einen Einfluss auf das Therapieansprechen und das Überleben zu haben scheinen [3-5].
In einer großen Metaanalyse der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG) konnten wir zeigen, dass die allogene Blutstammzelltransplantation (SCT) vom passenden Familienspender in erster kompletter Remission (CR) signifikant das Überleben von Patienten mit normalem Karyotyp und einer FLT3-ITD verbessert [5]. Basierend auf diesen günstigen Ergebnissen wurde das Spektrum der Stammzellspender um passende Fremdspender erweitert. Erste Metaanalysen zeigen einen günstigen Effekt der allogenen SCT in erster CR mit allerdings etwas schlechteren Ergebnissen für die allogene SCT vom Fremdspender im Vergleich zum Familienspender.

Die Aktivierung von intrazellulären Signalwegen durch Mutationen in Rezeptortyrosinkinasegenen spielt in der Pathogenese der AML eine wichtige Rolle. Die zielgerichtete pharmakologische Inhibition dieser mutierten Tyrosinkinasen stellt deshalb einen rationalen Therapieansatz bei der AML dar. In diesem Sinne wurde der Einfluss von Midostaurin bei AML mit aktivierenden FLT3-Mutationen in einer großen internationalen, randomisierten Phase III Studie in Kombination mit intensiver Induktions- und Konsolidierungstherapie untersucht (RATIFY). Erste Ergebnisse dieser Studie werden für Mitte 2013 erwartet.

Die AMLSG verfolgt seit längerer Zeit intensiv genotypadaptierte Therapiekonzepte. Das schnelle molekulare Screening auf das Vorliegen der genetischen Aberrationen PML-RARA, RUNX1- RUNX1T1, CBFa- MYH11, FLT3-ITD und NPM1 erfolgt, nach dem zentral organisierten Probentransport „über Nacht“, innerhalb von 48 Stunden nach Laboreingang. [...] Die AMLSG 16-10 Studie stellt innerhalb der AMLSG genotypadaptierten Therapiestrategien das Nachfolgekonzept für die RATIFY Studie bei der AML mit FLT3-ITD dar. Das Konzept der AMLSG 16-10 Studie integriert die Tyrosinkinaseinhibition in Kombination mit intensiver Induktions- und Konsolidierungstherapie, die frühe allogene Transplantation vom Familien- oder Fremdspender gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor als Monotherapie. Midostaurin wird in einer Dosis von 50 mg 1-0-1 oral verabreicht. Die Haupteinschlusskriterien sind:

  • neu diagnostizierte AML
  • Nachweis einer FLT3-ITD in den zentralen Referenzlaboratorien der AMLSG
  • WHO Performance Status ≤ 2
  • Alter ≥ 18 und ≤ 70 Jahre

Das Hauptausschlusskriterium ist das Vorliegen einer AML mit den rekurrenten Veränderungen t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22) sowie t(15;17)(q22;q12) oder variante Translokationen mit anderen RARA-Genfusionen. Die AMLSG 16-10 Studie ist aktuell an 34 von 52 teilnehmenden Zentren in Deutschland und Österreich aktiviert; es wurden bereits 13 Patienten eingeschlossen. Insgesamt ist geplant, 142 Patienten bis Ende 2013 zu rekrutieren.

Referenzen und Quellen

  1. Gilliland DG, Griffin JD.The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002 Sep 1;100(5):1532-42. PMID: 12176867. doi: 10.1182/blood-2002-02-0492.
  2. Kottaridis PD, Gale RE, Frew ME, Harrison G, Langabeer SE, Belton AA, Walker H, Wheatley K, Bowen DT, Burnett AK, Goldstone AH, Linch DC, The presence of a FLT3 internal tandem duplication in patients with acute myeloid leukemia (AML) adds important prognostic information to cytogenetic risk group and response to the first cycle of chemotherapy: analysis of 854 patients from the United Kingdom Medical Research Council AML 10 and 12 trials. Blood. 2001 Sep 15;98(6):1752-9. PMID: 11535508. doi: 10.1182/blood.V98.6.1752.
  3. Kayser S, Schlenk RF, Londono MC, Breitenbuecher F, Wittke K, Du J, Groner S, Späth D, Krauter J, Ganser A, Döhner H, Fischer T, Döhner K; German-Austrian AML Study Group (AMLSG). Insertion of FLT3 internal tandem duplication in the tyrosine kinase domain-1 is associated with resistance to chemotherapy and inferior outcome. Blood. 2009 Sep 17;114(12):2386-92. PMID: 19602710. doi: 10.1182/blood-2009-03-209999. Epub 2009 Jul 14..
  4. Thiede C, Steudel C, Mohr B, Schaich M, Schäkel U, Platzbecker U, Wermke M, Bornhäuser M, Ritter M, Neubauer A, Ehninger G, Illmer T. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood. 2002 Jun 15;99(12):4326-35. PMID: 12036858. doi: 10.1182/blood.V99.12.4326.
  5. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Späth D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Döhner H, Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1909-18. PMID: 18450602. doi: 10.1056/NEJMoa074306.
  6. Thol F, Damm F, Lüdeking A, Winschel C, Wagner K, Morgan M, Yun H, Göhring G, Schlegelberger B, Hoelzer D, Lübbert M, Kanz L, Fiedler W, Kirchner H, Heil G, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Jul 20;29(21):2889-96. PMID: 21670448. doi: 10.1200/JCO.2011.35.4894.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 21.07.2014, letzte Änderung: 30.03.2015