Förderprojekt 2011

Nachweis kryptischer Kopienzahlveränderungen und kopienzahlneutraler Verluste der Heterozygotie bei Patienten der AZALE-Studie

Autoren: Detlef Haase, Christina Ganster, Universitätsmedizin Göttingen; Uwe Platzbecker, Universitätsklinikum Dresden (aus dem Rundbrief 18, Oktober 2013).

Chromosomale Veränderungen haben große diagnostische und prognostische Bedeutung bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) und spielen bei Therapieentscheidungen eine wesentliche Rolle. Im Rahmen der multizentrischen Azacitidin-Lenalidomid (AZALE) Phase 1 Studie wurden Hochrisiko-Patienten mit fortgeschrittenem MDS oder AML und Verlust des langen Arms von Chromosom 5 (del(5q)) als alleiniger Veränderung oder mit Zusatzanomalien mit einer Kombination aus Lenalidomid und 5-Azacitidin behandelt [1]. Im Rahmen des wissenschaftlichen Begleitprogramms wurden zahlreiche Biomarker, die das Therapieansprechen beeinflussen könnten, erfasst. Chromosomenveränderungen wurden im Verlauf der Therapie engmaschig mittels Chromosomenbänderungsanalyse und Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) verfolgt. Im Rahmen eines von der Stiftung Leukämie geförderten Projekts wurden nun zusätzlich auch Einzelnukleotid-Polymorphismen-Array-Analysen (SNP-Array) durchgeführt. Diese hochauflösende Methode erlaubt den Nachweis kryptischer Chromosomenveränderungen, die mit den herkömmlichen zytogenetischen Methoden im Mikroskop nicht detektiert werden können. Dazu zählen Mikrodeletionen, Amplifikationen und kopienzahlneutrale Verluste der Heterozygotie (copy number neutral loss of heterozygosity, CNN-LOH).
Von 18/19 Patienten, bei denen das Ansprechen ausgewertet werden konnte [1], stand asserviertes Material von maximal 14 Tagen nach Start der Therapie für SNP-Array Analysen zur Verfügung. Wir konnten die Bruchpunkte bekannter Anomalien exakt bestimmen und bei allen Patienten zusätzliche kryptische Anomalien nachweisen. Zusätzlich konnten wir wiederkehrende Muster in den Chromosomenveränderungen erkennen. So zeigten einige Patienten stark fragmentierte Chromosomen, bei denen viele kleine Teile (Mikrodeletionen) verloren gegangen sind. Die Korrelation mit den Ergebnissen der Mutationsanalysen in TP53 ergab, dass alle fünf Patienten mit mindestens einem stark fragmentierten Chromosom Mutationen in TP53 aufweisen. Diese Deletionsmuster dürften durch Chromothripsis entstanden sein. Nur bei 6/13 Patienten ohne stark fragmentierte Chromosomen wurden Mutationen in TP53 identifiziert. Somit schienen inaktivierende TP53-Mutationen eng mit der Entstehung von Chromothripsis assoziiert zu sein. Zum Therapieansprechen lässt sich auf Basis des aktuellen Stands der Auswertung noch keine endgültige Aussage treffen. Allerdings scheint das Vorhandensein von komplexen Anomalien und TP53- Mutationen nicht generell gegen einen Therapieerfolg zu sprechen (4/5 Responder hatten TP53 Mutationen, 4/5 komplexe Anomalien, 3/5 beide genetischen Veränderungen), was angesichts der quasi bisher nicht vorhanden therapeutischen Optionen für Patienten mit komplex aberranten/TP53-mutierten MDS und AML (abgesehen von der allogenen Stammzelltransplantation) besonders bemerkenswert erscheint.
Unsere Analysen zeigen, dass die zusätzliche SNP-Array Analyse die zytogenetische Charakterisierung der Fälle wesentlich präziser und umfassender gemacht hat und die Komplexität chromosomaler Anomalien hiermit wesentlich besser erfasst werden kann. Dieses könnte für die Benennung therapeutischer Targetstrukturen für zukünftige Therapien hoch relevant sein.

Referenzen und Quellen

  1. Platzbecker U, Braulke F, Kündgen A, Götze K, Bug G, Schönefeldt C, Shirneshan K, Röllig C, Bornhäuser M, Naumann R, Neesen J, Giagounidis A, Hofmann WK, Ehninger G, Germing U, Haase D, Wermke M. Sequential combination of azacitidine and lenalidomide in del(5q) higher-risk myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia: a phase I study. Leukemia. 2013;27:1403-7. PMID: 23354011. doi: 10.1038/leu.2013.26.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 15.07.2014, letzte Änderung: 10.03.2015