Highlights und Publikationen der Studiengruppen beim 63. ASH Meeting

ASH-Highlight für die ALL


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First Results of the Risk-Adapted, MRD-Stratified GMALL Trial 08/2013 in 705 Adults with Newly Diagnosed Acute Lymphoblastic Leukemia/Lymphoma (ALL/LBL)

In den letzten zehn Jahren wurden die Ergebnisse der ALL bei Erwachsenen durch eine pädiatrische Chemotherapie in Kombination mit einer risikoadaptierten Stammzelltransplantation (SCT) und gezielten Therapien erheblich verbessert. Die GMALL-Studie 08/2013 (NCT02881086) für Patienten im Alter von 18-55 Jahren mit neu diagnostizierter ALL/LBL umfasst eine BFM-basierte 2-Phasen-Induktion, bis zu 8 Zyklen PEG-Asparaginase (ASP) mit bis zu 7 Zyklen HDMTX, HDAC, eine Reinduktionsphase und eine konventionelle Erhaltungstherapie bis zu 2,5 Jahren. Diese große, laufende prospektiv multizentrische Studie kann bis zu 950 Patienten einschließen und liefert vielversprechende vorläufige Ergebnisse.

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Final Induction Therapy Results of an Open Label Phase II Study Using Inotuzumab Ozogamicin for Induction Therapy, Followed By a Conventional Chemotherapy Based Consolidation and Maintenance Therapy in Patients Aged 56 Years and Older with Acute B-Lymphoblastic Leukemia (INITIAL-1 trial)

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) macht etwa 5 % aller neu diagnostizierten Leukämien bei Patienten im Alter zwischen 55 und 70 Jahren aus. Trotz der jüngsten Fortschritte, insbesondere bei jüngeren Patienten, ist die Prognose älterer Patienten mit ALL selbst nach einer mäßig intensiven Chemotherapie nach wie vor düster. Die Einbeziehung von Antikörper-basierten Therapien in die Erstlinien-Induktionstherapie birgt das Potenzial, die Ansprechrate und die Überlebensrate bei gleichzeitiger Verringerung der Behandlungstoxizität deutlich zu erhöhen.

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Expression of CD20 Affects Early MRD Response to Rituximab in Adult B Cell Precursor Lymphoblastic Leukemia of the GMALL 08/2013 Trial

Die Verabreichung von Rituximab (R) führt bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL), zu einer signifikanten Verbesserung des Behandlungsergebnisses, ist aber in der Regel auf Patienten mit ≥20% CD20+ leukämischen Blasten beschränkt. Dieser willkürliche Grenzwert hat sich jedoch nicht als biologisch sinnvoll erwiesen. In der vorliegenden GMALL08/2013-Studie wird R allen BCR-ABL1-negativen B-ALL-Patienten verabreicht, unabhängig von der anfänglichen leukämischen CD20-Expression. Wir untersuchten die anfängliche und post-Vorphase CD20-Expression in GMALL08/2013-Patienten und korrelierten die Werte mit dem MRD-Ansprechen nach Induktion I (Ind I) und Konsolidierung I (Cons I). Zur Ermittlung R-unabhängiger Effekte wurde eine zurückliegende B-ALL-Kohorte GMALL07/2003 ohne R-Behandlung und mit verfügbaren CD20-Expressions- und MRD-Daten wurde verwendet.

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Dose Reduced Chemotherapy in Sequence with Blinatumomab for Newly Diagnosed Older Patients with B-Precursor Adult Lymphoblastic Leukemia (ALL): Results of the Ongoing GMALL Bold Trial

Ältere Patienten mit neu diagnostizierter ALL kommen für unveränderte Therapien auf pädiatrischer Basis nicht in Frage. Selbst bei altersangepassten, dosisreduzierten Therapien ist die frühe Sterblichkeitsrate beträchtlich und das Gesamtüberleben schlecht. So wiesen 412 Patienten, die nach dem GMALL-Protokoll für ältere Patienten behandelt wurden, eine Heilungsrate von 75 % auf, wobei 16 % vorzeitig starben und das 3-Jahres-OS nur 30 % betrug. Daher entwickelte die GMALL-Studiengruppe eine Studie zur Untersuchung von Blinatumomab (Blina), einem CD19-gerichteten, bi-spezifischen T-Zell-Engager, in Kombination mit einer Chemotherapie bei dieser Patientengruppe mit hohem medizinischem Bedarf (NCT 03480438). Blina ersetzt mehrere Zyklen der Chemotherapie, die Teil des Standardprotokolls für GMALL-Patienten im höheren Lebensalter sind.






ASH-Highlight für die AML

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Updated Survival and Response Analyses from a Phase 1 Study of Ivosidenib or Enasidenib Combined with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 Mutation

Ivosidenib (IVO) und Enasidenib (ENA) sind orale Inhibitoren von mutiertem IDH1 (mIDH1) bzw. mutiertem IDH2 (mIDH2), die von der FDA für die Behandlung von rezidivierter/refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) zugelassen sind. Hier berichten wir über aktualisierte Ansprech- und Überlebensergebnisse aus einer Phase-1-Studie mit diesen Wirkstoffen in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter mIDH1/2-AML.

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Safety and Efficacy of Cusatuzumab in Combination with Venetoclax and Azacitidine (CVA) in Patients with Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia (AML) Who Are Not Eligible for Intensive Chemotherapy; An Open-Label, Multicenter, Phase 1b Study

Die akute myeloische Leukämie (AML) wird durch aberrante leukämische Stammzellen (LSCs) ausgelöst, die die Malignität auslösen und aufrechterhalten. Um die Therapieresistenz zu umgehen, werden Kombinationstherapien mit additiven Wirkmechanismen benötigt. CD70, ein Rezeptorligand des Tumornekrosefaktors, und sein Rezeptor CD27 werden auf LSCs und AML-Blasten, nicht aber auf hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. Cusatuzumab, ein humanisierter monoklonaler Anti-CD70-Antikörper mit hoher Affinität, tötet CD70-exprimierende Zellen durch Fc-Domäne-vermittelte Effektor-Funktionen und ist ein wirksamer Inhibitor der CD70-CD27-Signalübertragung. Hier berichten wir über erste Ergebnisse einer Studie zu Cusatuzumab in Kombination mit der derzeitigen Standardtherapie Venetoclax plus Azacitidin (CVA) bei Patienten mit unbehandelter AML (de novo oder sekundär), die aufgrund ihres Alters (≥75 Jahre) oder medizinischer Komorbiditäten nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen.

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Does RAD21 Co-Mutation Have a Role in DNMT3A Mutated AML? Results of Harmony Alliance AML Database

Die Entwicklung neuer genetischer Profilierungstechniken wie Next Generation Sequencing (NGS) hat dazu beigetragen, die genomische Landschaft zahlreicher hämatologischer Erkrankungen zu entschlüsseln. Bei der akuten myeloblastischen Leukämie (AML) wurden bei der Diagnose oder im Verlauf der Krankheit viele Mutationen gefunden, entweder allein oder in Kombination.
Die klinische Bedeutung der meisten dieser Mutationen ist jedoch noch nicht eindeutig geklärt. Dies gilt insbesondere für seltene Genmutationen und deren Ko-Mutationen, da sie in den meisten bisher analysierten Fallserien unterrepräsentiert sind. Die Big-Data-Plattform der HARMONY-Allianz bietet eine hervorragende Grundlage, um dieses Problem anzugehen, da sie klinische und genomische Informationen über AML-Patienten von über 100 Organisationen aus 18 europäischen Ländern mit mehr als 5000 Patienten zusammenführt. Die in HARMONY gesammelten Daten sind anonymisiert und mit Hilfe von OMOP-Standards harmonisiert, so dass sie sich optimal für die Untersuchung der Auswirkungen von Gen-Gen-Interaktionen eignen und die Unterschiede zwischen den Datenlieferanten überwinden.

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Midostaurin Plus Intensive Chemotherapy for Younger and Older Patients with Acute Myeloid Leukemia and FLT3 Internal Tandem Duplications

Midostaurin ist ein Multi-Targeting-Kinase-Hemmer der ersten Generation vom Typ I mit hemmender Wirkung gegen FLT3-ITD- und -TKD-Mutationen. Midostaurin ist von der FDA und der EMA in Kombination mit intensiver Induktions- und Konsolidierungschemotherapie für erwachsene Patienten mit AML zugelassen, die eine aktivierende FLT3-Mutation aufweisen; die EMA-Zulassung umfasst auch die Erhaltungstherapie als Einzelwirkstoff nach der Konsolidierungschemotherapie. Wir haben eine Phase-II-Studie (AMLSG 16-10) durchgeführt, um Midostaurin mit einer Induktionschemotherapie, gefolgt von einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) und einer einjährigen Midostaurin-Erhaltungstherapie bei jüngeren und älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und interner FLT3-Tandemduplikation (ITD) zu untersuchen.

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AGILE: A Global, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Ivosidenib + Azacitidine Versus Placebo + Azacitidine in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation

Somatische Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) treten bei 6-10% der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) auf. Ivosidenib - ein oraler, potenter Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms (mIDH1) - ist von der FDA für Erwachsene mit rezidivierter/refraktärer mIDH1-AML und Erwachsene mit neu diagnostizierter mIDH1-AML zugelassen, die ≥ 75 Jahre alt sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie (IC) ausschließen. Daten aus einer Phase-1b-Studie mit 23 Patienten mit neu diagnostizierter mIDH1-AML zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil und eine ermutigende klinische Aktivität von Ivosidenib + Azacitidin (IVO+AZA; NCT02677922).

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Prognostic Impact of NPM1 and FLT3 Mutations at Diagnosis and Presence of Measurable Residual Disease (MRD) after Intensive Chemotherapy (IC) for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Remission: Outcomes from the QUAZAR AML-001 Trial of Oral Azacitidine (Oral-AZA) Maintenance

In den aktuellen Leitlinien für AML wird das Krankheitsrisiko teilweise auf der Grundlage des NPM1- und FLT3-Mutationsstatus eingestuft. NPM1-Mutationen treten bei 25-30% der Patienten mit AML auf und sind mit einer günstigen Prognose verbunden, wenn keine FLT3-ITD vorliegt. FLT3-ITD-Veränderungen werden bei ~15-30% der AML-Patienten beobachtet und führen zu einer schlechten Prognose, während die prognostische Bedeutung von FLT3-TKD-Punktmutationen (~7% der Patienten) weniger klar ist. Nach der IC ist das Fehlen von MRD mit einem günstigen rückfallfreien und Gesamtüberleben (RFS/OS) verbunden. In der randomisierten Phase-3-Studie QUAZAR AML-001 verlängerte Oral-AZA (CC-486) das OS und RFS gegenüber Placebo (PBO) bei älteren Patienten mit AML in erster Remission nach IC signifikant (Wei, NEJM 2020). Das Forschungsinteresse gilt den Auswirkungen von Oral-AZA bei Patienten mit NPM1- und/oder FLT3-Mutationen, und ob ihre Ergebnisse durch den MRD-Status nach der IC beeinflusst werden.

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Long-Term Overall Survival (OS) with Oral Azacitidine (Oral-AZA) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission after Intensive Chemotherapy (IC): Updated Results from the Phase 3 QUAZAR AML-001 Trial

Während viele ältere Patienten mit AML nach einer Behandlung mit IC eine komplette Remission erreichen, erleiden etwa 80% einen Rückfall, und das Gesamtüberleben ist schlecht. In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie QUAZAR AML-001 wurde Oral-AZA (CC-486), ein Hypomethylierungsmittel, bei Patienten mit AML in Remission nach IC untersucht, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kamen.

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Impact of Gender on Molecular AML Subclasses – a Harmony Alliance Study

Die großen Datensätze von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die im Rahmen der europäischen HARMONY-Allianz gesammelt wurden, ermöglichen es, die der AML zugrunde liegende molekulare Heterogenität im Detail zu untersuchen. Das besondere Interesse gilt der Frage, wie sich zytogenetische und molekulargenetische Aberrationen auf die Patienten auswirken. Hier berichten wir über erste Ergebnisse zu den Unterschieden in den Mutationsmustern bei Männern und Frauen.

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Harmony Alliance Provides a Machine Learning Researching Tool to Predict the Risk of Relapse after First Remission in AML Patients Treated without Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation

Die Entscheidung zur Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (alloHSCT) bei akuter myeloischer Leukämie (AML) basiert auf dem Nutzen-Risiko-Kalkül (Sterblichkeit ohne Rückfall vs. Verringerung des Rückfallrisikos). Im Jahr 2017 schlug das European LeukemiaNet (ELN) einen auf zytogenetischen und molekulargenetischen Merkmalen basierenden Risikoscore vor, um diese Entscheidung zu erleichtern. Trotz dieser verbesserten Klassifizierung der genetischen Landschaft der AML sollte die Bewertung des Rückfallrisikos präziser sein. Es werden jedoch große Kohorten benötigt, um das klinische Ergebnis spezifischer genetischer Veränderungen zu analysieren. Im Rahmen der HARMONY-Allianz haben wir nun harmonisierte klinische und analytische Daten für eine große Zahl von AML-Patienten gesammelt.

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High Prevalence of CHF and Diabetes in AML Long-Term Survivors - a Patient Forever?

Da sich die Behandlungsergebnisse von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in den letzten Jahrzehnten verbessert haben, nimmt der Anteil derjenigen Patienten zu, die langfristig überleben. Die Informationen über die langfristigen somatischen und psychosozialen Gesundheitsfolgen der AML und ihrer Behandlung sind spärlich. Frühere Studien deuten auf eine höhere Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen bei AML-Überlebenden hin, insbesondere bei Patienten, die mit einer allogenen Stammzelltransplantation (alloHSCT) behandelt wurden. Ziel unserer Studie war es, eine multidimensionale Analyse der gesundheitlichen Ergebnisse bei AML-Langzeitüberlebenden (AML-LTS) durchzuführen. Dieser Bericht konzentriert sich auf die somatische, insbesondere kardiovaskuläre, Morbidität bei AML-LTS. Die allgemeine und die gesundheitsbezogene Lebensqualität werden gesondert dargestellt.