Genetische Ursachen

Der Entstehung einer Leukämie liegen zahlreiche Faktoren zugrunde, die zu einem großen Teil noch unverstanden sind. Klar ist, dass es in einer unreifen Blutzelle zu Veränderungen des Erbguts (Mutationen) kommt. Treten mehrere Mutationen in einer Zelle zusammen auf, so kann die Zelle entarten und eine Leukämie auslösen.

Mutationen kommen in allen Geweben des Körpers vor. Sie können erblich bedingt sein, durch Umwelteinflüsse ausgelöst werden oder zufällig auftreten. Normalerweise besitzen die Zellen selbst sehr effiziente Reperaturmechanismen, um die Veränderungen frühzeitig unschädlich zu machen. Weiterhin ist auch das körpereigene Abwehrsystem (Immunsystem) in der Lage, entartete Zellen zu erkennen und zu zerstören. Bei der Entstehung von Leukämien greifen diese Mechanismen nicht. Statt dessen beginnt eine unreife Blutzelle, in der zufällig mehrere Mutationen gleichzeitig auftreten, sich ungebremst zu teilen, dabei aber nicht zu einem funktionstüchtigen, reifen Blutkörperchen auszureifen. Eine Leukämie entsteht.

Heute ist bekannt, dass alle Formen der Leukämie mit typischen Mutationen verbunden sind, die bei einer Vielzahl der Patienten mit dieser Erkrankung gefunden werden.

Chromosomenveränderungen

Chromosomen sind die größten, sichtbaren Strukturen im Zellkern und Träger der Erbinformationen (Gene). Die Erbinformationen selbst sind kurze Abschnitte auf den Chromosomen, die den „Bauplan“ für ein Eiweiß (Protein) enthalten.

Translokation: Durch den Austausch von Abschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht das sogenannte Philadelphia-Chromosom. Dieses trägt an der Bruchstelle das abnorme BCR-ABL Gen, das aus je einem Teil des normalen BCR Gens und des ABL Gens besteht.

In Leukämiezellen treten häufig sogenannte Translokationen auf: Dabei bricht von einem Chromosom ein Stück ab und verbindet sich im Anschluss mit einem anderen Chromosom. Auch kann es zu einem Austausch von Abschnitten zwischen zwei Chromosomen kommen. Liegt eine Bruchstelle so, dass eine Erbinformation zerteilt und nach dem Austausch der Chromosomabschnitte mit einer anderen (zerteilten) Erbinformation verbunden wird, entsteht ein sogenanntes Fusionsgen. In der Folge werden fehlerhafte Eiweiße produziert, die jeweils zu einem Teil aus zwei Eiweißbruchstücken bestehen und die ursächlich an der Entstehung der Leukämie beteiligt sind.

Häufige Translokationen sind t(9;22), t(15;17) und t(8;21). Die Zahlen in den Klammern geben die Chromosomen an, die an der Translokation beteiligt sind. Bei der Translokation t(9;22) kommt es also zu einem Austausch von Chromosomabschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22.

Tabelle: Häufig auftretende Translokationen bei Leukämien.

t(9;22)

führt zur Bildung des BCR-ABL Fusionsgens; Nachweis bei ALL- und fast allen CML-Patienten; wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet

t(15;17)

führt zur Bildung des PML-RARA Fusionsgens; Nachweis bei allen Patienten mit APL

t(8;21)

führt zur Bildung des AML1-ETO Fusionsgens; Nachweis bei AML-Patienten

Neben der Translokation treten auch Deletionen (Verlust von Chromosomabschnitten), Inversionen (Drehung eines Chromosomenabschnitts) oder weitere Veränderungen der Chromosomstruktur oder der Chromosomanzahl auf. Die Inversion inv(16) kann bei ca. 10 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen werden. Dagegen findet man bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) häufig die Deletion del(5q), bei der ein Teil des Chromosoms 5 verloren gegangen ist.

Molekulare Mutationen

Neben den Chromosomenveränderungen treten bei Leukämien molekulare Mutationen auf. Diese betreffen sehr häufig eine Gruppe von Eiweißen, die als Kinasen bezeichnet werden. Kinasen regulieren die Zellteilung und viele andere Prozesse in der Zelle. Sie verfügen über einen eingebauten „An- und Ausschalter“, der es der Zelle ermöglicht, die Kinasen bei Bedarf zu aktivieren oder deaktivieren. Durch Mutationen können Kinasen so verändert werden, dass der „Ausschalter“ verloren geht oder nicht mehr normal funktioniert. In der Folge ist die Kinase immer aktiv und kann die Zellteilung von Leukämiezellen verstärken.

Beispiele für molekulare Mutationen sind Veränderungen der Janus-Kinase 2 (JAK2) bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) oder Mutationen der FLT3-Kinase, die bei 25-30 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen werden können.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 25.07.2014, letzte Änderung: 18.11.2015