Vergleich des S-HAM Regimes mit einer konventionellen Doppelinduktion als first-line Therapie bei AML

Vergleich des S-HAM Regimes mit einer konventionellen Doppelinduktion als first-line Therapie bei AML

Autor: Jan Braess, Hospital Barmherzige Brüder, Regensburg

Originalarbeit
Sequential high-dose cytarabine and mitoxantrone (S-HAM) versus standard double induction in acute myeloid leukemia-a phase 3 study.
Braess J, Amler S, Kreuzer KA, Spiekermann K, Lindemann HW, Lengfelder E, Graeven U, Staib P, Ludwig WD, Biersack H, Ko YD, Uppenkamp MJ, De Wit M, Korsten S, Peceny R, Gaska T, Schiel X, Behringer DM, Kiehl MG, Zinngrebe B, Meckenstock G, Roemer E, Medgenberg D, Spaeth-Schwalbe E, Massenkeil G, Hindahl H, Schwerdtfeger R, Trenn G, Sauerland C, Koch R, Lablans M, Faldum A, Görlich D, Bohlander SK, Schneider S, Dufour A, Buske C, Fiegl M, Subklewe M, Braess B, Unterhalt M, Baumgartner A, Wörmann B, Beelen D, Hiddemann W6 (AML-CG).
Leukemia. 2018; 32(12): 2558–2571. doi: 10.1038/s41375-018-0268-9.
PMID: 30275528.

Wenn Patienten mit einem kurativ intendierten Therapiekonzept behandelt werden sollen, ist bei jüngeren Patienten (< 60 Jahre) eine Doppelinduktion der therapeutische Standard. Hierbei wird der zweite Zyklus einer intensiven Cytarabin und Anthrazyklin/Anthracendion-haltigen Therapie üblicherweise „mandatorisch“ an Tag 21 nach Start des ersten Blocks appliziert – somit liegt der Start des zweiten Blocks häufig noch in der Phase der Aplasie. Bei älteren Patienten (60+ Jahre) erfolgt die Applikation des zweiten Zyklus nur im Fall von residualen Blasten in der Aplasiepunktion („konditionale“ Doppelinduktion). Die Aplasiephase dieser Standardstrategie ist sehr lang (Regeneration > 1000 Leukozyten erst ca. 45 Tage nach Tag 1 der Induktionstherapie) und komplikationsbehaftet. Die Hospitalisierungsdauer umfasst 7-8 Wochen.

In der von der AML-CG Studiengruppe multizentrisch durchgeführten AML-CG 2008 Studie wurde nun prospektiv randomisiert eine verkürzte und dosisdichte Doppelinduktion mit 2 sequentiellen Zyklen von hochdosiertem Arac und Mitoxantrone (= S-HAM Regime) mit einer konventionellen Doppelinduktion verglichen. Hierbei wurde der erste Block HAM an den Tag 1-4 sowie der zweite Block HAM mit einem nur minimalen Intervall von drei Tagen an den Tagen 8-11 appliziert. Die Gesamttherapiedauer wurde damit stark verkürzt. Die Postremissionstherapie war nicht Teil der Studie aber umfasste standardgemäß eine Risiko-stratifizierte Strategie mit allogener Transplantation und Chemokonsolidierungstherapie.

Es wurden Patienten mit einer unbehandelten de-novo AML oder sAML mit Ausnahme der APL (Promyelozytenleukämie) im Alter zwischen 18 und 86 Jahren eingeschlossen (medianes Alter 58 Jahre). Beide Gruppen waren hinsichtlich zyto- und molekulargenetischer Risikofaktoren sowie anderer relevanter Patientencharakteristika ausgewogen.

Hinsichtlich des primären Endpunktes – des Gesamtansprechens ORR (= CR und CRi) – fand sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Armen (S-HAM 77% versus Doppelinduktion 72%). Auch im Gesamtüberleben fand sich kein signifikanter Unterschied (S-HAM 35 Monate versus Doppelinduktion 25 Monate).

Hingegen zeigte sich als Folge der verkürzten Gesamttherapiedauer bei S-HAM eine ausgeprägte und hochsignifikante Verkürzung der Zytopeniedauern (sekundäre Endpunkte). So wurde die Dauer der kritischen Leukopenie um mehr als zwei Wochen verkürzt (S-HAM 29 Tage versus Doppelinduktion 45 Tage). In Folge dieser verkürzten Zytopeniedauern konnte auch die Hospitalisierungsdauer signifikant durch S-HAM um ca. zwei Wochen verkürzt werden (S-HAM 37 Tage versus Doppelinduktion 49 Tage).
 
Zusammenfassend finden sich hinsichtlich der Effektivitätsparameter ORR sowie des Gesamtüberlebens positive jedoch nicht signifikante Trends zugunsten von S-HAM. Hinsichtlich wesentlicher sekundärer Parameter wie der Dauer der Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie finden sich hochsignifikante Vorteile. Zusammen mit der aus klinischer Sicht sowie aus Patientensicht hochrelevanten Verkürzung der Hospitalisierungsdauer stellt das S-HAM Regime ein attraktives Chemotherapie “Backbone“ für die intensive Induktionstherapie dar.

Zukünftig zu klären ist die Möglichkeit zur Kombination von S-HAM mit anderen Therapien wie FLT3 Inhibitoren oder Gemtuzumab Ozogamicin. Darüber hinaus wird die derzeit aktive Dauno Double Studie der SAL Studiengruppe die Möglichkeit einer über das S-HAM Regime hinausgehenden weiteren Therapieverkürzung auf nur einen Block prüfen.

Abbildung 1: Verkürzung der Hospitalisierungsdauer in der Gesamtgruppe