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KDM6A-Verlust führt zu Arzneimittelresistenz bei akuter myeloischer Leukämie

Zusammenfassung der Redaktion

Originalarbeit
Stief SM, Hanneforth AL, Weser S, Mattes R, Carlet M, Liu WH, Bartoschek MD, Domínguez Moreno H, Oettle M, Kempf J, Vick B, Ksienzyk B, Tizazu B, Rothenberg-Thurley M, Quentmeier H, Hiddemann W, Vosberg S, Greif PA, Metzeler KH, Schotta G, Bultmann S, Jeremias I, Leonhardt H, Spiekermann K. Loss of KDM6A confers drug resistance in acute myeloid leukemia.
Leukemia. 2019 Jun 14. doi: 10.1038/s41375-019-0497-6. [Epub ahead of print]
PMID: 31201358.

Die Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive hämatologische Neoplasie, die aus der malignen Transformation myeloischer Vorläuferzellen resultiert. Trotz intensiver Chemotherapie, die zu einem ersten Ansprechen auf die Behandlung führt, ist ein Rückfall, der durch intrinsische oder erworbene Arzneimittelresistenz verursacht wird, eine große Herausforderung.

Die Autoren berichten in dieser Publikation, dass die Histon-3-Lysin-27-Demethylase KDM6A (oder UTX) durch mutationsbedingte Inaktivierung und mutationsunabhängiger Regulation bei rezidivierter AML angegriffen wird. Analysen von gepaarten Diagnose- und Rückfallproben von Patienten mit KDM6A-Mutationen zeigten eine Expansion der KDM6A-mutierten Tumorpopulation bei Rückfall. Die KDM6A-Expression ist heterogen reguliert und bei 45,7% der CN-AML-Patienten wurde ein rezidiv-spezifischer Verlust von KDM6A beobachtet. KDM6A-null myeloische Leukämiezellen waren resistenter gegenüber der Behandlung mit den Chemotherapeutika Cytarabin (AraC) und Daunorubicin. Die Induktion der Re-Expression von KDM6A in KDM6A-Null-Zelllinien unterdrückte die Proliferation und sensibilisierte die Zellen erneut für die AraC-Behandlung. RNA-Expressionsanalysen und funktionelle Studien zeigten, dass die Resistenz gegen AraC durch Herunterregulieren des Nucleosidmembrantransporters ENT1 (SLC29A1) durch reduzierte H3K27-Acetylierung am ENT1-Locus verliehen wurde.

Die Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von KDM6A den Zellen während der Chemotherapie einen selektiven Vorteil verschafft, der letztendlich zur beobachteten Expansion der Klone mit KDM6A-Mutationen oder einer verringerten KDM6A-Expression beim Rückfall führt.