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Bi-allelische genomische Alterationen in PAX5 definieren eine neue Subgruppe der B-Vorläufer Akuten Lymphoblastischen Leukämie

Autor: Claudia Baldus, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel

Originalarbeit
Bastian L, Schroeder MP, Eckert C, Schlee C, Tanchez JO, Kämpf S, Wagner DL, Schulze V, Isaakidis K, Lázaro-Navarro J, Hänzelmann S, James AR, Ekici A, Burmeister T, Schwartz S, Schrappe M, Horstmann M, Vosberg S, Krebs S, Blum H, Hecht J, Greif PA, Rieger MA, Brüggemann M, Gökbuget N, Neumann M, Baldus CD. PAX5 biallelic genomic alterations define a novel subgroup of B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2019 Mar 6. doi: 10.1038/s41375-019-0430-z. [Epub ahead of print]
PMID: 30842609

In der molekularen Pathogenese der Akuten Lymphoblastischen Leukämie (ALL) wurden rekurrente chromosomale Translokationen oder spezifische Aneuploidie-Muster als initiierende Ereignisse identifiziert. Sie instruieren epigenetische und transkriptionelle Programme und definieren so molekulare Subgruppen mit einem distinkten biologischen und klinischen Phänotyp.

Bislang konnten bis zu 30% der ALL-Patienten – insbesondere im Erwachsenenalter – keiner der beschriebenen molekularen Subgruppen zugeordnet werden. Um neue molekulare ALL-Subtypen und ihre Treiber-Alterationen zu charakterisieren, analysierten wir eine Kohorte von 250 GMALL Patienten mit B-Vorläufer ALL (BCP-ALL) mittels Whole exome- / targeted gene panel sequencing, RNA-Seq, DNA-Methylierungsarrays und SNP-Arrays / MLPA.

Distinkte Genexpressions- und DNA-Methylierungsprofile identifizierten eine neue Subgruppe von Patienten (‚PAX5-plus‘; n=19). Alle Patienten in dieser Subgruppe weisen Mutationen im B-Zell Transkriptionsfaktor PAX5 mit dem p.P80R Aminosäureaustausch als Hotspot auf. Dabei betrafen die Mutationen entweder zwei unabhängige Positionen als Hinweis auf Compound-Heterozygotie oder es zeigte sich – in der Mehrzahl der Fälle – ein Verlust des nicht mutierten Allels durch andere Mechanismen (9p-Deletion, Uniparentale Disomie, disruptive chromosomale Translokationen). In der Konsequenz ergab sich eine Beeinträchtigung von PAX5 regulierten B-Zell Differenzierungsprogrammen sowie von PAX5 vermittelten Tumorsuppressor-Funktionen. Darüber hinaus waren überwiegend homozygote Deletionen im Zellzyklus-Regulator CDKN2A und aktivierende Mutationen in den Protoonkogenen NRAS und KRAS in den Patienten der PAX5-plus Subgruppe stark angereichert. Zusammen mit den PAX5-Mutationen bildeten sie ein spezifisches Muster von Triple-Alterationen als exklusives Kennzeichen der neuen Subgruppe. Immunphänotypisch ließ sich diese überwiegend als common-ALL mit herabgesetzter Expression der Stammzellmarker CD34 und CD52 charakterisieren. Die PAX5-plus ALL trat sowohl im Kindes-als auch im Erwachsenenalter auf. Trotz der begrenzten Patientenzahl zeigte sich für erwachsene PAX5-plus Patienten eine eher günstige Prognose.

Zu diesem günstigen Outcome könnte der Umstand beitragen, dass der neue Erkrankungs-Subtyp nicht auf einer leukämogenen Treiber-Fusion beruht sondern vom funktionierenden Zusammenspiel einer deregulierten B-Zell Differenzierung (PAX5), Verlust von Zellzyklus-Kontroll-Mechanismen (CDKN2A) und anhaltender proliferativer Stimulation (RAS) abhängig ist. Die beiden letzteren Faktoren bieten sich zudem als Angriffspunkte für bereits zugelassene zielgerichtet Therapien an.

Insgesamt konnten wir jetzt 211 der 250 Patienten (84%) 13 molekularen Subgruppen zuordnen (Abbildung 1), wobei sich dafür die Transkriptom-Sequenzierung als robustes und zuverlässiges Werkzeug erwies.

Abbildung 1: t-SNE Analyse der Genexpressionsprofile erwachsener BCP-ALL Patienten (n=182) im GMALL Studienkollektiv. Die Zuordnung zu molekularen Subgruppen ist farblich kodiert.

Erstellt von: Wolkenfeld (Informationszentrum) am 26.03.2018, letzte Änderung: 19.08.2019