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Blinatumomab liefert vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung von Patienten mit B-Vorläufer-ALL mit persistierender oder rezidivierender minimaler Resterkrankung

Autor: Nicola Gökbuget, Universitätsklinikum Frankfurt am Main

Originalarbeit
Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, Reichle A, Graux C, Faul C, Diedrich H, Topp MS, Brüggemann M, Horst HA, Havelange V, Stieglmaier J, Wessels H, Haddad V, Benjamin JE, Zugmaier G, Nagorsen D, Bargou RC. Blinatumomab for minimal residual disease in adults with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2018 Jan 22. pii: blood-2017-08-798322. doi: 10.1182/blood-2017-08-798322. [Epub ahead of print]
PMID: 29358182

Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper, der sich gegen CD19 auf der Oberfläche leukämischer Blasten richtet und andererseits CD3-positive T-Zellen an die Zielzellen heranführt, diese aktiviert, zur Proliferation anregt und die Zerstörung der Zielzellen induziert. Blinatumomab ist für die Behandlung der rezidivierten/refraktären akuten lymphatischen Leukämie (ALL) zugelassen und hat in einer randomisierten Studie Überlegenheit im Vergleich zu einer Standardchemotherapie demonstriert (1).

Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse einer ersten Pilotstudie bei Patienten mit minimaler Resterkrankung (2) stellte sich die Frage, ob bei früherem Einsatz - bereits vor einem Rezidiv - und bei niedrigerer Leukämielast - im Status minimaler Resterkrankung (MRD) - bessere Ergebnisse erzielt werden können. 30-50% aller Erwachsenen mit ALL in hämatologischer kompletter Remission nach Erstlinientherapie zeigen eine persistente oder eine minimale Resterkrankung (MRD). Der Nachweis erfolgt in der Regel mit RT-PCR nach standardisierten Verfahren. Die Prüfung neuer Substanzen in dieser Situation ist gerechtfertigt, da Patienten mit minimaler Resterkrankung eine sehr ungünstige Prognose haben und bei Fortsetzung der Standardchemotherapie nahezu alle rezidivieren.

In einer offenen, einarmigen Studie erhielten erwachsene Patienten mit B-Vorläuferzell-ALL bei hämatologisch vollständiger Remission mit nachweisbarer MRD (≥10-3) bis zu vier Zyklen Blinatumomab als Dauerinfusion. Die Dosierung lag bei 15 µg/m2/Tag (entspricht der aktuell empfohlenen Fix-Dosis von 28 µg/Tag). Im Gegensatz zur Behandlung der rezidivierten / refraktären ALL wird die Behandlung bei MRD-positiven Patienten gleich mit der Zieldosis begonnen und nicht zuerst mit einer niedrigeren Dosis, die dann nach einer Woche erhöht wird, da das Risiko eines Zytokin-Release-Syndroms bei niedriger Leukämielast als gering eingeschätzt wird. Der primäre Endpunkt der Studie war das vollständige MRD-Ansprechen nach einem Zyklus Blinatumomab.

Im weiteren Verlauf konnten Patienten einer Stammzelltransplantation zugeführt werden oder noch weitere Zyklen Blinatumomab erhalten. Insgesamt wurden 116 Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 45 Jahren. 35% der Patienten wurden mit persistierender MRD nach einem vorangegangenen Rezidiv eingeschlossen. 88 von 113 evaluierbaren Patienten (78%) erreichten ein vollständiges MRD-Ansprechen. Dieser Endpunkt wurde definiert als negativer MRD-Status, der in einem Referenzlabor mit einer Sensitivität von mindestens 0.01% nachgewiesen wurde.

Das Ansprechen war unabhängig von Ausgangsmerkmalen der Patienten wie Alter, Therapiephase (Erstlinie oder nach Rezidiv) oder MRD-Niveau. In der Untergruppe von 110 Patienten mit Philadelphia-Chromosom negativer ALL, die gemäß den Einschlußkriterien bei Studieneinschluß eine Vollremission hatten, lag das rezidivfreie Überleben (RFS) nach 18 Monaten bei 53%. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 36,5 Monaten. Ingesamt wurden 67% der Patienten nach Behandlung mit Blinatumomab einer Stammzelltransplantation zugeführt.

Die Fragestellung, ob bei Patienten mit gutem MRD-Ansprechen eine nachfolgende Transplantation notwendig ist oder nicht, kann mit der Studie nicht beantwortet werden. Dennoch ist bemerkenswert, dass einzelne Patienten auch ohne Transplantation längerfristig überlebt haben. Weitere Analysen zeigten, dass Patienten von einem Therapieansprechen profitierten. Patienten mit einem vollständigen MRD-Ansprechen erreichten mit 23.6 Monaten ein signifikant längeres RFS als Patienten ohne vollständiges MRD-Ansprechen (5,7 Monate). Auch das Gesamtüberleben war signifikant besser (38,9 versus 12,5 Monate). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Patienten die mit nachgewiesener MRD in der Erstlinie behandelt werden mit 24.6 Monaten ein besseres rezidivfreies ÜBerleben erreichen als Patienten mit MRD nach einer Rezidivtherapie mit 11 Monaten.

Das Nebenwirkungsspektrum entsprach den bereits berichteten Effekten von Blinatumomab. Vier Patienten (3%) entwickelten ein Zytokin-Release-Syndrom (davon zwei Grad 1und zwei Grad 3). Die häufigsten nicht-neurologischen Nebenwirkungen waren Fieber bei 89% der Patienten (8% Grade 3, 0% Grad 4), Kopfschmerzen mit 38% (3% Grade 3, 0% Grad 4) und Neutropenie mit 16% (2% Grad 3, 14% Grad 4). Die Gesamtinzidenz neurologischer Nebenwirkungen lag bei 53%. 10% bzw. 3% der Patienten zeigten neurologische Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4. Am häufigsten waren hier Tremor mit einer Inzidenz von 30% (5% Grad 3, 0% Grad 4) und Aphasie mit 13% (1% Grad 3, 0% Grad 4). Die neurologischen Nebenwirkungen waren in der Regel vollständig reversibel.

Insgesamt sind die Ergebnisse sehr vielversprechend. Die Daten unterstützen die Erwartung, dass durch die präemptive Behandlung von Patienten im Stadium der minimalen Resterkrankung vor Auftreten eines vollen Rezidivs die Prognose verbessert werden kann. Weiterhin bestätigen die Daten, dass eine MRD-basierte Therapie bereits in der Erstremission effektiver ist als nach einem Rezidiv. Die Strategie der GMALL-Studiengruppe wird damit unterstützt, die vorsieht möglichst alle Patienten mit persistierender MRD nach initialer Induktion und Konsolidation oder bei erneut auftretender MRD mit einer zielgerichteten Substanz zu behandeln. Aktuell steht hierfür noch die GMALL-Studie Molact1 mit Blinatumomab zur Verfügung.

Referenzen und Quellen:

  1. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia.Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, Fielding AK, Schuh AC, Ribera JM, Wei A, Dombret H, Foà R, Bassan R, Arslan Ö, Sanz MA, Bergeron J, Demirkan F, Lech-Maranda E, Rambaldi A, Thomas X, Horst HA, Brüggemann M, Klapper W, Wood BL, Fleishman A, Nagorsen D, Holland C, Zimmerman Z, Topp MS. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):836-847.
  2. Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy-refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival.Topp MS, Kufer P, Gökbuget N, Goebeler M, Klinger M, Neumann S, Horst HA, Raff T, Viardot A, Schmid M, Stelljes M, Schaich M, Degenhard E, Köhne-Volland R, Brüggemann M, Ottmann O, Pfeifer H, Burmeister T, Nagorsen D, Schmidt M, Lutterbuese R, Reinhardt C, Baeuerle PA, Kneba M, Einsele H, Riethmüller G, Hoelzer D, Zugmaier G, Bargou RC.J Clin Oncol. 2011 Jun 20;29(18):2493-8. doi: 10.1200/JCO.2010.32.7270. Epub 2011 May 16.

Erstellt von: Wolkenfeld (Informationszentrum) am 26.03.2018, letzte Änderung: 29.03.2018