Publikationen der AML Studiengruppe

2015

Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, Herzig JK, Aulitzky T, Bullinger L, Spath D, Teleanu V, Kundgen A, Kohne CH, Brossart P, Held G, Horst HA, Ringhoffer M, Gotze K, Nachbaur D, Kindler T, Heuser M, Thol F, Ganser A, Dohner H, Dohner K. ASXL1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: a study by the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Haematologica. 2015;100(3):324-30. PMID: 25596267. doi: 10.3324/haematol.2014.114157.

2014

Klinische und prognostische Auswirkungen von Mutationen im Cohesin-Komplex

Kommentiert von Felicitas Thol - Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover

Der Cohesin-Komplex spielt als Ringstruktur in der Zelle eine entscheidende Rolle bei der Chromosomensegregation während der Mitose und Meiose. Zu den Genen dieses Komplexes gehören SMC1A, SMC3, RAD21 (SCC1), STAG2 (SA-2) und STAG1 (SA-1). Einzelne Mutationen in Genen des Cohesin-Komplexes wurden jüngst durch das Next Generation Sequencing bei AML-Patienten erstmals entdeckt (Cancer Genome Atlas Research Network NEJM 2013). In der vorliegenden Arbeit haben wir bei einer großen, uniform behandelten Kohorte von AML-Patienten (n = 389) eine Mutationsdiagnostik aller Gene des Cohesin-Komplexes mittels Next Generation Sequencing durchgeführt und die Mutationen bezüglich ihrer klinischen und prognostischen Bedeutung analysiert. Mutationen im Cohesin-Komplex fanden sich bei 5,9 % der AML-Patienten. Am häufigsten mutiert war STAG1 (1,8 %), gefolgt von STAG2 (1,3 %) und SMC3 (1,3 %), während Mutationen in SMC1A und RAD21 sehr selten waren. Bei allen Patienten trat jeweils nur eine Mutation im Cohesin-Komplex auf. Es zeigte sich eine starke Assoziation zwischen Mutationen in NPM1 und dem Cohesin-Komplex. Die Allell-Last beider Mutationen (NPM1 und Cohesin) war ähnlich hoch, was auf eine zeitliche Korrelation beider Mutationen in der klonalen Evolution hindeutet. Zusätzlich fand sich eine signifikant geringere BAALC-Expression bei Patienten mit Mutationen im Cohesin-Komplex im Vergleich zu Patienten ohne Mutationen in diesem Komplex. Einen prognostischen Einfluss übten die Mutationen im Cohesin-Komplex jedoch nicht aus, da sich wichtige klinische Endpunkte (wie z.B. Rate an kompletten Remissionen, Gesamtüberleben, rezidivfreies Überleben) zwischen Patienten mit und ohne Mutationen nicht unterschieden. Die Arbeit bestätigt damit den Cohesin-Komplex als einen weiteren rekurrenten Mutationstyp der AML.

Thol F, Bollin R, Gehlhaar M, Walter C, Dugas M, Suchanek KJ, Kirchner A, Huang L, Chaturvedi A, Wichmann M, Wiehlmann L, Shahswar R, Damm F, Göhring G, Schlegelberger B, Schlenk R, Döhner K, Döhner H, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Mutations in the cohesin complex in acute myeloid leukemia: clinical and prognostic implications. Blood. 2014 Feb 6;123(6):914-20. PMID: 24335498. doi: 10.1182/blood-2013-07-518746.

Schlenk RF, Kayser S, Bullinger L, Kobbe G, Casper J, Ringhoffer M, Held G, Brossart P, Lubbert M, Salih HR, Kindler T, Horst HA, Wulf G, Nachbaur D, Gotze K, Lamparter A, Paschka P, Gaidzik VI, Teleanu V, Spath D, Benner A, Krauter J, Ganser A, Dohner H, Dohner K, German-Austrian AMLSG. Differential impact of allelic ratio and insertion site in FLT3-ITD-positive AML with respect to allogeneic transplantation. Blood. 2014;124(23):3441-9. PMID: 25270908. doi: 10.1182/blood-2014-05-578070.

2013

Arsentrioxid und all-trans-Retinsäure: neuer Standard bei der niedrig/intermediär-Risiko-APL

Kommentiert von Christoph Röllig, Uwe Platzbecker - Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden; Richard F. Schlenk - Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinkum Ulm für die SAL und die AMLSG.

Durch diese prospektiv randomisierte Studie der italienischen GIMEMA, der Deutschen SAL und der Deutsch-Österreichischen AMLSG Studiengruppen konnte ein neuer Standard in der Therapie der akuten Promyelozytenleukämie (APL) herausgearbeitet werden. Untersucht wurde die Therapie bei der niedrig/intermediär-Risiko-APL (Leukozytenzahl bei Diagnose < 10 G/L). 156 auswertbare Patienten wurden entweder zur Standardtherapie (n = 79, Kombination von all-trans-Retinsäure [ATRA] und Idarubicin/Mitoxantron) oder zur experimentellen Therapie (n = 77, ATRA und Arsentrioxid [ATO]) randomisiert; die Fallzahlplanung war auf Nicht-Unterlegenheit ausgelegt. Im experimentellen Arm erreichten alle Patienten (100 %) eine erste komplette Remission (CR), im Standardarm 75/79 (95 %). Nach einem medianen Follow-up von 34,4 Monaten war das ereignisfreie Überleben (EFS) im experimentellen Arm 97,3 % und im Standardarm 85,5 % (p = 0,02). Das bessere EFS im experimentellen Arm übersetzte sich auch in ein besseres Gesamtüberleben - 98,7 % im experimentellen Arm und 91 % im Standardarm (p = 0,02). Neben der signifikanten Verbesserung der Überlebensendpunkte war die Therapie im experimentellen Arm auch mit einer signifikant geringeren hämatologischen Toxizität vergesellschaftet.

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lübbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Döhner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Döhner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):111-21. PMID: 23841729. doi: 10.1056/NEJMoa1300874.

Wertigkeit der allogenen und autologen Blutstammzelltransplantation bei der AML mit biallelischen CEBPA-Mutation

Kommentiert von Richard F. Schlenk - Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinkum Ulm für die AMLSG.

Die AML mit Mutationen im CEBPA Gen ist seit 2008 als vorläufige Entität in die WHO-Klassifikation aufgenommen worden. Aktuelle Publikationen weisen darauf hin, dass vor allem die Patienten mit biallelischen Mutationen (N-terminal und C-terminal, etwa zwei Drittel aller Patienten) und nicht die mit monoallelischen Mutationen (ein Drittel aller Patienten) eine günstige Prognose aufweisen. In der aktuell publizierten Metaanalyse der Deutsch-Österreichischen AMLSG und der Niederländisch-Belgischen-Schweizer HOVON/SAKK wurden ausgehend von 5724 Patienten nach den entsprechenden Selektionskriterien 124 Patienten mit biallelischer CEBPA Mutation in CR nach Induktionstherapie und normalen sowie intermediärem Risiko-Karyotyp identifiziert. Das Rezidiv-freie Überleben war nach einer allogenen und autologen Blutstammzelltransplantation (HSCT) in erster Remission zwar signifikant der Chemotherapie überlegen, jedoch erreichten rezidivierte Patienten nach einer Salvage-Therapie in über 80 % eine zweite komplette Remission und Patienten nach allogener HSCT im Rezidiv hatten ebenfalls eine günstige Prognose.

Schlenk RF, Taskesen E, van Norden Y, Krauter J, Ganser A, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Corbacioglu A, Göhring G, Kündgen A, Held G, Götze K, Vellenga E, Kuball J, Schanz U, Passweg J, Pabst T, Maertens J, Ossenkoppele GJ, Delwel R, Döhner H, Cornelissen JJ, Döhner K, Löwenberg B. The value of allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation in prognostically favorable acute myeloid leukemia with double mutant CEBPA. Blood. 2013 Aug 29;122(9):1576-82. PMID: 23863898. doi: 10.1182/blood-2013-05-503847.

Neue Einblicke in die klonale Evolution bei rezidivierten Patienten mit NPM1 mutierter AML

Kommentiert von Richard F. Schlenk - Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinkum Ulm für die AMLSG.

In dieser Arbeit wurde das genetische Profil von 53 Patienten mit NPM1 mutierter AML bei Diagnose und im Rezidiv mittels der single-nucleotide polymorphism (SNP) Analyse untersucht. Zum Zeitpunkt der Diagnose lagen 15 Aberrationen (zehn Alterationen der Kopienzahl [CNA], fünf uniparentale Disomien [UPD]) bei 13 Patienten vor; im Rezidiv dagegen fanden sich deutlich mehr Aberrationen, 56 bei 29 Patienten (46 CNA, zehn UPD). Die höchste Stabilität an kooperierenden Mutationen wiesen Mutationen im DNMT3A Gen auf. Bei fünf Patienten kam es zum Verlust der NPM1 Mutation, wobei die DNMT3A Mutation bei diesen Patienten stabil auch im Rezidiv vorhanden war. Interessanterweise erreichte keiner der Patienten mit Verlust der NPM1 Mutation eine zweite komplette Remission (CR) nach Salvage-Therapie, wogegen 66 % der 47 Patienten mit stabiler NPM1 Mutation eine zweite CR erreichten. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass die klonale Evolution der AML von Erstdiagnose hin zum Rezidiv der Erkrankung erhebliche klinische Relevanz hat und deshalb ein molekulares und zytogenetisches Profiling auch im Rezidiv absolut erforderlich ist, um therapeutische Entscheidungen treffen zu können.

Krönke J, Bullinger L, Teleanu V, Tschürtz F, Gaidzik VI, Kühn MW, Rücker FG, Holzmann K, Paschka P, Kapp-Schwörer S, Späth D, Kindler T, Schittenhelm M, Krauter J, Ganser A, Göhring G, Schlegelberger B, Schlenk RF, Döhner H, Döhner K. Clonal evolution in relapsed NPM1-mutated acute myeloid leukemia. Blood. 2013 Jul 4;122(1):100-8. PMID: 23704090. doi: 10.1182/blood-2013-01-479188.

DNMT3A Mutationen bei jüngeren Patienten mit AML: Häufigkeit, Kooperation mit anderen genetischen Veränderungen und prognostische Wertigkeit

Kommentiert von Richard F. Schlenk - Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinkum Ulm für die AMLSG.

In dieser Metaanalyse von 1770 jüngeren, intensiv therapierten Patienten (Alter 18-60 Jahre) wurde die Häufigkeit, Kooperation mit anderen genetischen Veränderungen und die prognostische Wertigkeit von DNMT3A Mutationen untersucht. Insgesamt konnte in ca. 21 % der Patienten eine DNMT3A Mutation nachgewiesen werden. DNMT3A Mutationen waren mit höherem Alter, höheren Leukozytenzahlen, normalem Karyotyp und den Genmutationen NPM1, FLT3-ITD und IDH-1/2 assoziiert. Als einzelner Marker zeigte DNMT3A keinerlei prognostischen Einfluss auf die Endpunkte Erreichen einer komplettem Remission nach Induktionstherapie, Ereignis-freies, Rezidiv-freies und Gesamt-Überleben. Lediglich in Subgruppenanalysen basierend auf den European LeukemiaNet Empfehlungen zeigte sich bei Patienten mit normalem Karyotyp und ungünstigen Charakteristika ein ungünstiger prognostischer Einfluss. Basierend auf unseren und den bisher publizierten Daten erscheint es sehr unwahrscheinlich, dass DNMT3A ein wichtiger und klinisch relevanter prognostischer Marker bei jüngeren, intensiv behandelten Patienten wird. Da DNMT3A Mutationen die epigenetische Regulation der Genexpression beeinflussen, sind Untersuchungen im Zusammenhang mit demethylierenden Substanzen von hohem klinischen Interesse.

Gaidzik VI, Schlenk RF, Paschka P, Stölzle A, Späth D, Kuendgen A, von Lilienfeld-Toal M, Brugger W, Derigs HG, Kremers S, Greil R, Raghavachar A, Ringhoffer M, Salih HR, Wattad M, Kirchen HG, Runde V, Heil G, Petzer AL, Girschikofsky M, Heuser M, Kayser S, Goehring G, Teleanu MV, Schlegelberger B, Ganser A, Krauter J, Bullinger L, Döhner H, Döhner K. Clinical impact of DNMT3A mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia: results of the AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013 Jun 6;121(23):4769-77. PMID: 23632886. doi: 10.1182/blood-2012-10-461624.

Groschel S, Schlenk RF, Engelmann J, Rockova V, Teleanu V, Kuhn MW, Eiwen K, Erpelinck C, Havermans M, Lubbert M, Germing U, Schmidt-Wolf IG, Beverloo HB, Schuurhuis GJ, Ossenkoppele GJ, Schlegelberger B, Verdonck LF, Vellenga E, Verhoef G, Vandenberghe P, Pabst T, Bargetzi M, Krauter J, Ganser A, Valk PJ, Lowenberg B, Dohner K, Dohner H, Delwel R. Deregulated expression of EVI1 defines a poor prognostic subset of MLL-rearranged acute myeloid leukemias: a study of the German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group and the Dutch-Belgian-Swiss HOVON/SAKK Cooperative Group. J Clin Oncol. 2013;31(1):95-103. PMID: 23008312. doi: 10.1200/JCO.2011.41.5505.

Paschka P, Du J, Schlenk RF, Gaidzik VI, Bullinger L, Corbacioglu A, Spath D, Kayser S, Schlegelberger B, Krauter J, Ganser A, Kohne CH, Held G, von Lilienfeld-Toal M, Kirchen H, Rummel M, Gotze K, Horst HA, Ringhoffer M, Lubbert M, Wattad M, Salih HR, Kundgen A, Dohner H, Dohner K. Secondary genetic lesions in acute myeloid leukemia with inv(16) or t(16;16): a study of the German-Austrian AML Study Group (AMLSG). Blood. 2013;121(1):170-7. PMID: 23115274. doi: 10.1182/blood-2012-05-431486.

2012

LEF1-Expression als neuer Prognosefaktor bei zytogenetisch normaler AML

Kommentiert von Klaus Metzeler - Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Grosshadern, München für die AMLCG und AMLSG.

Der Transkriptionsfaktor lymphoid enhancer-binding factor-1 (LEF1) ist ein Effektor des WNT-Signalwegs, welcher für die Funktion normaler und maligner Stammzellen eine zentrale Rolle spielt. In vorhergehenden Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Überexpression von LEF1 in murinen hämatopoetischen Stammzellen akute myeloische Leukämien (AML) induzieren kann. Auch einige Patienten mit zytogenetisch normaler (CN) AML zeigten in Microarray-Analysen eine hohe LEF1-Expression. Ob das LEF1-Expressionsniveau mit bestimmten klinischen Charakteristika oder den Therapieergebnissen assoziiert ist, war aber bislang unklar. Deswegen wurde nunmehr in einer kooperativen Arbeit unter Beteiligung der AMLCG- und AMLSG-Studiengruppen die LEF1-Expression in zwei unabhängigen CNAML-Patientenkohorten (n = 210 und n = 196) untersucht. In beiden Kohorten zeigte sich, dass eine höhere LEF1-Expression mit günstigem ereignisfreien Überleben und Gesamtüberleben einhergeht. Diese Assoziation hat auch in multivariablen Analysen nach Adjustierung für andere Risikofaktoren (z. B. NPM1-, FLT3-ITD- und CEBPA-Mutationen) Bestand. Neben der LEF1-Expressionsbestimmung mittels Microarrays wurde auch für die Messung mittels quantitativer PCR die prognostische Wertigkeit nachgewiesen. Dieses für die Routinediagnostik einsetzbare Verfahren eröffnet die Möglichkeit, LEF1-Überexpression in Zukunft als prognostischen Marker einzusetzen. Die Ursachen und biologischen Konsequenzen der hohen LEF1-Expression bei einem Teil der CN-AML-Patienten werden in weiteren Studien untersucht.

Metzeler KH, Heilmeier B, Edmaier KE, Rawat VP, Dufour A, Döhner K, Feuring-Buske M, Braess J, Spiekermann K, Büchner T, Sauerland MC, Döhner H, Hiddemann W, Bohlander SK, Schlenk RF, Bullinger L, Buske C. High expression of lymphoid enhancer-binding factor-1 (LEF1) is a novel favorable prognostic factor in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood. 2012 Sep 6;120(10):2118-26. PMID: 22815426. doi: 10.1182/blood-2012-02-411827.

Kayser S, Zucknick M, Dohner K, Krauter J, Kohne CH, Horst HA, Held G, von Lilienfeld-Toal M, Wilhelm S, Rummel M, Germing U, Gotze K, Nachbaur D, Schlegelberger B, Gohring G, Spath D, Morlok C, Teleanu V, Ganser A, Dohner H, Schlenk RF, German-Austrian AMLSG. Monosomal karyotype in adult acute myeloid leukemia: prognostic impact and outcome after different treatment strategies. Blood. 2012;119(2):551-8. PMID: 22096250. doi: 10.1182/blood-2011-07-367508.

2011

Damm F, Oberacker T, Thol F, Surdziel E, Wagner K, Chaturvedi A, Morgan M, Bomm K, Gohring G, Lubbert M, Kanz L, Fiedler W, Schlegelberger B, Heil G, Schlenk RF, Dohner K, Dohner H, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Prognostic importance of histone methyltransferase MLL5 expression in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011;29(6):682-9. PMID: 21205756. doi: 10.1200/JCO.2010.31.1118.

Gaidzik VI, Bullinger L, Schlenk RF, Zimmermann AS, Rock J, Paschka P, Corbacioglu A, Krauter J, Schlegelberger B, Ganser A, Spath D, Kundgen A, Schmidt-Wolf IG, Gotze K, Nachbaur D, Pfreundschuh M, Horst HA, Dohner H, Dohner K. RUNX1 mutations in acute myeloid leukemia: results from a comprehensive genetic and clinical analysis from the AML study group. J Clin Oncol. 2011;29(10):1364-72. PMID: 21343560. doi: 10.1200/JCO.2010.30.7926.

Kayser S, Dohner K, Krauter J, Kohne CH, Horst HA, Held G, von Lilienfeld-Toal M, Wilhelm S, Kundgen A, Gotze K, Rummel M, Nachbaur D, Schlegelberger B, Gohring G, Spath D, Morlok C, Zucknick M, Ganser A, Dohner H, Schlenk RF, German-Austrian A. The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. Blood. 2011;117(7):2137-45. PMID: 21127174. doi: 10.1182/blood-2010-08-301713.

Kronke J, Schlenk RF, Jensen KO, Tschurtz F, Corbacioglu A, Gaidzik VI, Paschka P, Onken S, Eiwen K, Habdank M, Spath D, Lubbert M, Wattad M, Kindler T, Salih HR, Held G, Nachbaur D, von Lilienfeld-Toal M, Germing U, Haase D, Mergenthaler HG, Krauter J, Ganser A, Gohring G, Schlegelberger B, Dohner H, Dohner K. Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol. 2011;29(19):2709-16. PMID: 21555683. doi: 10.1200/JCO.2011.35.0371.

Eine Zusammenstellung weiterer Publikationen der AMLSG finden Sie auf den Internetseiten der Studiengruppe.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 21.07.2014, letzte Änderung: 30.03.2015