Molekulare Marker

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen. Ca. 50 % der Patienten mit de novo MDS weisen klonale Karyotypveränderungen im Knochenmark auf. Ein Voranschreiten der Myelodysplasie lässt sich häufig mit einem Auftreten von zusätzlichen Anomalien, einer Karyotypevolution oder dem Neuauftreten von Chromosomenanomalien korrelieren. Dank neuer Techniken wie dem Next Generation Sequencing konnten in den vergangenen Jahren auch eine Vielzahl spezifischer genetischer Mutationen identifiziert werden.

Karyotyp

Bei der Hälfte der de novo und bei bis zu 80 % der sekundären MDS können zytogenetische Aberrationen nachgewiesen werden. Dabei überwiegen unbalancierte Rearrangements, die zumeist mit einem Verlust oder Gewinn von genetischem Material einhergehen. Die häufigsten Veränderungen sind del(5q), -7 oder del(7q), +8, del(20q) und del(17p) [1-4].

Zytogenetische Risiko-
gruppe nach IPSS-R

Zytogenetische Aberrationen

Häufigkeit

sehr günstig

del(11q), -Y

4 %

günstig

normal, del(20q), del(5q), einzeln und doppelt, del(12p)

72 %

intermediär

+8, del(7q), i(17q), +19, +21, jede andere einzelne und doppelte Anomalie, unabhängige Klone

13 %

ungünstig

-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), doppelte Anomalie inklusive -7/del(7q),
komplex mit 3 Anomalien

4 %

sehr ungünstig

komplex > 3 Anomalien

7 %

Genmutationen

Somatische Genmutationen treten bei 75-80 % der MDS-Patienten auf. Am häufigsten betroffen sind Gene, die für epigenetische Regulatoren (DNA-Methylierung, Histonmodifikation) und Spleißfaktoren codieren [5-7].

Funktionsgruppe

Gene

Häufigkeit der Mutation

Epigenetische Regulatoren

ASXL1

15-20 %
 

DNMT3A

12 %
 

EZH2

2-8 %
 

IDH1/2

5-9 %
 

TET2

14-26 %

Transkriptionsfaktoren

ETV6

3 %
 

RUNX1

10-15 %
 

WT1

selten

Spleißfaktoren

SF3B1

20 % (65 % bei RARS)
 

SRSF2

11 %
 

ZRSR2

11 %
 

U2AF1

5 %

Signaltransduktion

JAK2

3 %
 

NRAS/KRAS

5-15 %
 

TP53

8 %

Referenzen und Quellen

  1. Haase D, Germing U, Schanz J, Pfeilstöcker M, Nösslinger T, Hildebrandt B, Kundgen A, Lübbert M, Kunzmann R, Giagounidis AA, Aul C, Trümper L, Krieger O, Stauder R, Müller TH, Wimazal F, Valent P, Fonatsch C, Steidl C. New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood. 2007;110(13):4385-95. PMID: 17726160. doi: 10.1182/blood-2007-03-082404.
  2. Schanz J, Steidl C, Fonatsch C, Pfeilstöcker M, Nösslinger T, Tuechler H, Valent P, Hildebrandt B, Giagounidis A, Aul C, Lübbert M, Stauder R, Krieger O,Garcia-Manero G, Kantarjian H, Germing U, Haase D, Estey E. Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of myelodysplastic syndromes in the international prognostic scoring system. J Clin Oncol. 2011;29(15):1963-70. PMID: 21519021. doi: 10.1200/JCO.2010.28.3978.
  3. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Solé F, Bennett JM, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Levis A,Malcovati L, Cazzola M, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau MM, Slovak ML, Krieger O, Luebbert M, Maciejewski J, Magalhaes SM, Miyazaki Y, Pfeilstöcker M,Sekeres M, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, van de Loosdrecht AA, Germing U, Haase D. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454-65. PMID: 22740453. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.
  4. Cazzola M, Della Porta MG, Malcovati L. The genetic basis of myelodysplasia and its clinical relevance. Blood. 2013;122(25):4021-34 PMID: 24136165. doi: 10.1182/blood-2013-09-381665.
  5. Itzykson R, Kosmider O, Fenaux P. Somatic mutations and epigenetic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26(4):355-64. PMID: 24507812. doi: 10.1016/j.beha.2014.01.001.
  6. Shih AH, Abdel-Wahab O, Patel JP, Levine RL. The role of mutations in epigenetic regulators in myeloid malignancies. Nat Rev Cancer. 2012;12(9):599-612. PMID: 22898539. doi: 10.1038/nrc3343.
  7. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2011 Aug 18;118(7):1723-35. PMID: 21653328. doi: 10.1182/blood-2011-02-292102.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 30.09.2014, letzte Änderung: 12.03.2015