AML- und MDS-Patienten jetzt auf IDH1- und IDH2-Mutationen testen

Das Labor für Leukämiediagnostik der Medizinischen Hochschule Hannover ist zusammen mit dem Diagnostiklabor der Universitätsklinik Ulm ein molekulares Referenzlabor der AMLSG. In neuen Studien für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML sollen in Kürze IDH1- und IDH2-Inhibitoren geprüft werden. Bereits jetzt kann hämatologisches Tumormaterial zur Analye von IDH1/2-Mutationen an das Leukämielabor der MHH versendet werden.

Autoren: Michael Heuser, Felicitas Thol; Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantationen, Medizinische Hochschule Hannover (aus dem Rundbrief 20, Oktober 2015).

Die zunehmende klinische Relevanz einer genauen Mutationsdiagnostik in der Hämatologie zeigt sich sehr deutlich am Beispiel von IDH1- und IDH2-Mutationen. Diese kommen in ca. 7 % und 11 % der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und jeweils ca. 3 % der Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) vor. Die Inhibition von IDH1 führt zu einer Hemmung des Koloniebildungswachstums in primären AML-Zellen mit IDH1-Mutation und stellt somit ein interessantes therapeutisches Target dar (Abb. 1) [1].

Abbildung 1: Ein neuer IDH1-Inhibitor hemmt das Wachstum von primären AML-Zellen. Progenitorzellen von gesunden Knochenmarkspendern und primäre AML-Zellen mit mutiertem IDH1 wurden mit dem IDH1-Inhibitor HMS-101 oder dem Lösungsmittel behandelt. Während das Wachstum in normalen Progenitorzellen nicht gehemmt wurde, zeigte sich eine deutliche Wachstumshemmung in IDH1 mutierten AML-Zellen.

Der Nachweis von IDH1- und IDH2-Mutationen wird nun für Patienten mit AML und MDS in Deutschland sehr relevant. Frühe Studien mit einem IDH2-Inhibitor haben ein erstaunliches Ansprechen in über einem Drittel der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML in der Monotherapie gezeigt. Somit stellen IDH1- und IDH2-Inhibitoren eine dringend benötigte Erweiterung des therapeutischen Arsenals für AML- und MDS-Patienten dar. Erste Studien mit IDH1- und demnächst auch IDH2-Inhibitoren werden an einigen deutschen Zentren angeboten. Diese Studien werden in rezidivierten oder refraktären AML-Patienten durchgeführt werden. Somit sollten bereits jetzt alle AML- und MDS-Patienten auf IDH1- und IDH2-Mutationen getestet werden, um diese Patienten dann aktiv diesen Studien zuführen zu können. Die teilnehmenden Zentren in Deutschland werden zu gegebener Zeit auf den Internetseiten des Kompetenznetzes Leukämien veröffentlicht. Bei Bedarf kann Knochenmark (oder peripheres Blut) zur Mutationsanalyse für IDH1 und IDH2 in unser Labor für Leukämiediagnostik in Hannover übersandt werden.

IDH1 ist fast immer an Arginin 132 mutiert, wobei Arginin zu Histidin, Cystein, Serin, Glycin oder anderen Aminosäuren mutiert sein kann. IDH2 hat zwei Mutationshotspots in Exon 4, bei denen das Arginin an Position 140 zu Glutamin ausgetauscht wird oder das Arginin an Position 172 zu Lysin wechselt. Diese Mutationen werden durch Sanger-Sequenzierung, Next Generation Sequencing oder allelspezifische
RT-PCR-Assays detektiert. Für den immunhistochemischen Nachweis wurden auch mutationsspezifische Antikörper entwickelt. Nachteil der Sanger-Sequenzierung ist die relativ geringe Sensitivität, die bei ca. 10 % liegt. Nachteil des Next Generation Sequencing sind die relativ hohen Kosten. Bei der allelspezifischen RT-PCR muss für jeden potentiellen Aminosäureaustausch eine eigene PCR verwendet werden, damit gelingt dann aber ein sensitiver Nachweis. Einschränkend beim immunhistochemischen Nachweis der Mutation ist derzeit, dass es nicht für jede Mutation einen Antikörper gibt und dass das Detektionslimit begrenzt ist. In unserem Labor für Leukämiediagnostik erfolgt der Mutationsnachweis für IDH1 und IDH2 derzeit mit Sanger-Sequenzierung und Next Generation Sequencing.

Das Labor für Leukämiediagnostik der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantationen an der Medizinischen Hochschule Hannover ist zusammen mit dem Diagnostiklabor der Universitätsklinik Ulm ein molekulares Referenzlabor der deutsch-österreichischen Studiengruppe Akute Myeloische Leukämien (AMLSG). Hier wird die molekulare AML-Diagnostik sowohl mit Standardmethoden (z.B. Real-Time PCR oder Sanger-Sequenzierung) für eine rasche Diagnostik innerhalb von 48 Stunden als auch mittels neueren, modernen Methoden (z.B. Next Generation Sequencing) für eine komplexe Mutationsdiagnostik durchgeführt. Diese Diagnostik bezieht sich auch auf andere verwandte myeloische Neoplasien wie z.B. myelodysplastische oder myeloproliferative Erkrankungen.

Links

Materialeinsendescheine des Labors für Leukämiediagnostik der Medizinischen Hochschule Hannover (Datum des letzten Seitenbesuchs: 19.11.15)

Referenzen und Quellen

  1. Chaturvedi A, Araujo Cruz MM, Jyotsana N, Sharma A, Yun H, Gorlich K, Wichmann M, Schwarzer A, Preller M, Thol F, Meyer J, Haemmerle R, Struys EA, Jansen EE, Modlich U, Li Z, Sly LM, Geffers R, Lindner R, Manstein DJ, Lehmann U, Krauter J, Ganser A, Heuser M. Mutant IDH1 promotes leukemogenesis in vivo and can be specifically targeted in human AML. Blood. 2013;122(16):2877-87. PMID: 23954893. doi: 10.1182/blood-2013-03-491571.

Erstellt von: Hehn (Informationszentrum) am 19.11.2015, letzte Änderung: 19.11.2015