Projektbeschreibung (Projekt 10)

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 02.08.2006, letzte Änderung: 14.11.2007

Entwicklung molekularer Therapiestrategien für die Ph/BCR-ABL-positive ALL

Das Hauptziel des Vorhabens besteht in der Entwicklung einer krankheitsspezifischen molekularen Therapie der BCR-ABL positiven ALL, bei der das pathogenetisch entscheidende Gen bzw. Genprodukt (BCR-ABL Hybridprotein) Angriffspunkt der therapeutischen Intervention ist. Grundlage dieses Therapieansatzes ist die Kenntnis, daß die maligne Transformation BCR-ABL-positiver Leukämiezellen entscheidend von der deregulierten und >200-fach überexprimierten ABL-Tyrosinkinase abhängt. Die Aktivität dieser Kinase kann gezielt durch Inhibitoren von Protein-Tyrosin-Kinasen (PTK), sogenannte Tyrphostine, blockiert werden. Hierdurch werden praktisch alle nachgeschalteten Signalwege, die bekanntermaßen bei der Pathogenese der Ph+ ALL beteiligt sind und zu vermehrter Proliferation, vermindertem Zelltod und blockierter Ausreifung der Leukämiezellen führen, abgeschaltet. Aufbauend auf eigenen in vitro Untersuchungen sowie publizierten Daten, die einen antileukämischen Effekt des ABL-Kinase-Inhibitors CGP57148B (Novartis) zeigen, soll dieses Therapieprinzip zunächst als klinisch anwendbares Verfahren zur Eliminierung residueller Leukämiezellen ex vivo ("Purging") entwickelt werden. Ein solches selektives Aufreinigungsverfahren ist im Rahmen autologer Stammzelltransplantionen relevant, da hierdurch die Kontamination normaler Stammzellpräparate durch Leukämiezellen vermindert werden könnte. Angestrebt wird darüberhinaus die klinisch therapeutische Anwendung von ABL-Kinase Inhibitoren in vivo, da die hierdurch gegebene Möglichkeit eines hochspezifischen antileukämischen Effektes konzeptionell den konventionellen, unselektiven cytotoxischen Therapieformen vorzuziehen ist. Der hier zu entwickelnde Therapieansatz besitzt Modellcharakter für spezifische molekulare Therapien von Leukämien und ggf. weiteren Neoplasien, indem die Kenntnisse der molekularen Veränderungen bei den malignen Zellen genutzt werden um pathogenetisch entscheidende Vorgänge der Leukämieentstehung zu blockieren.