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Misteltherapie bei Leukämiepatienten

Erstellt von: Infozentrum (Projekt 2) , am: 09.08.2006, letzte Änderung: 21.02.2008

Einsatz von Mistelpräparaten zur Behandlung von Krebserkrankungen

Autoren: A. Hellenbrecht, Dr. N. Gökbuget Informationszentrum im Kompetenznetz, Stand: 2004

Das größte Interesse im Bereich Alternativmedizin gilt nach wie vor der Mistel. Eigene Erfahrungen des Informationszentrums "Akute und chronische Leukämien" sowe eine Auswertung von repräsentativen Stichproben aus Anfragen an den Krebsinformationsdienst (KID) unterstützen diese Beobachtung (1). Aus diesem Grunde soll im Folgenden auf den Einsatz von Misteln bei Krebspatienten im allgemeinen - und bei Leukämiepatienten im Besonderen eingegangen werden:

Vorbemerkungen (des Informationszentrums):

Es liegen zum jetzigen Zeitpunkt keine Untersuchungen vor, die sich mit dem Stellenwert von Mistelpräparaten in der Leukämietherapie befassen. Die im Artikel besprochenen Studien beziehen sich beinahe ausschließlich auf solide Tumoren. Doch selbst bei den soliden Tumoren ist die Datenlage zur Zeit widersprüchlich. Positive oder negative Effekte der Misteltherapie auf Überleben und Krankheitsverlauf konnten weder bewiesen, noch ausgeschlossen werden.

Im Unterschied zu den soliden Tumoren ist bei den Leukämien besonders zu berücksichtigen, daß die Erkrankung Zellen des Immunsystems befällt und dass im Erkrankungs- und Therapieverlauf zusätzliche Veränderungen des Immunsystems auftreten. Es besteht deshalb die Gefahr, dass ein Eingriff in das Immunsystem, wie er als Wirkprinzip für die Misteltherapie postuliert wird, unkontrollierbare Folgen hat. Damit besteht - anders als bei anderen ganzheitlichen Therapieansätzen - nicht nur die Gefahr, dass die Therapie keinen Nutzen hat und hohe Kosten verursacht, sondern auch das Risiko einer Verschlechterung der Grundkrankheit. Von einem Einsatz von Mistelpräparaten bei Leukämiepatienten muß deshalb abgeraten werden. Auch einige Hersteller äußern sich zum Einsatz von Mistelpräparaten bei bösartigen Erkrankungen der blutbildenden Organe bzw. des Blut- und Lymphsystems ausdrücklich zurückhaltend.

In verschiedenen EORTC-Studien wird derzeit der Einsatz von Mistelpräparaten bei soliden Tumoren untersucht. Studien zur Wirksamkeit von Mistelpräparaten bei Leukämien und Lymphomen stehen dagegen noch aus.

Weiterführende deutschsprachige Literatur und Internet-Links zur kontroversen Diskussion über die Misteltherapie:

Mistel in der Krebstherapie: Fragwürdige Ergebnisse neuerer klinischer Studien
Deutsches Ärzteblatt 101, Ausgabe 1-2 vom 05.01.2004
Dieser Artikel im Internet

Mistelextrakt (Iscador u.a.): Zurück in die präklinische Prüfung?
arznei - telegramm 2001; Jg. 32, Nr. 6, S. 58
Dieser Artikel im Internet

Nutzen von Mistelextrakt (Iscador u.a.) bleibt fraglich.
arznei - telegramm 2001; BW blitz a-t 01/17
>Dieser Artikel im Internet

Die Mistel zwischen Mythos und Wissenschaft
Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 10, März 1999; A-640 (64)
>Dieser Artikel im Internet

Schweigen über die Mistel (Arbeitsgruppe biologische Krebstherapie)
>Dieser Artikel im Internet

Was Krebspatienten wissen wollen - alternative Krebstherapie seit 1991
Deutsches Ärzteblatt; 100;Heft 18; Mai 2003; S.1185
>Dieser Artikel im Internet

K. Münstedt, A. Entezami, U. Kullmer: Onkologische Misteltherapie - zur Anwendung und Bewertung der Wirksamkeit durch Ärzte
DMW 2000, 125. Jg., Nr. 41; S. 1222 - 1226

Beuth J.: Phytotherapeutische lektinnormierte Misteltherapie in der Onkologie - Update 2002
Deutsche Zeitschrift für Onkologie; 2002; 34; 59 - 64

S. Gabius, H.-J. Gabius:
Lektinbezogene Mistelanwendung: experimentelle Therapieform mit präklinisch belegtem Risikopotential (Kommentar)
DMW 2002; 127. Jg.; Nr. 9; S. 457 - 459

Übersetzung der Übersichtsarbeit des NCI

Bei der nachfolgenden Übersichtsarbeit zur Misteltherapie bei Tumorerkrankungen handelt es sich um die Übersetzung eines Artikel des National Cancer Institutes (NCI), der im Original unter http://www.nci.nih.gov/cancerinfo/pdq/cam/mistletoe nachgelesen werden kann. Das NCI hat die Übersetzung von Texten ausdrücklich genehmigt. Für eventuelle Fehler, die durch die Übersetzung entstanden sind, kann keine Haftung übernommen werden; im Zweifelsfall ist die Originalquelle hinzuzuziehen. Übersetzt durch A. Hellenbrecht, Informationszentrum im Kompetenznetz (Stand Oktober 2003)

Allgemeine Informationen

Die Mistel ist eine semiparasitäre Pflanze und findet derzeit große Beachtung, weil sie als potentielles Anti-Krebs Mittel gilt. Mistelextrakte zeigten in vitro eine Abtötung von Krebs-Zellen^[1-15] Übersichtsarbeit in ^[16,17] , sowie eine Stimulation des Immunsystems in vitro und in vivo ^[18-48] Übersichtsarbeit in ^[17,49-60].
Zwei Bestandteile der Mistel - das Viscotoxin und das Viscolektin - scheinen für diese Effekte verantwortlich zu sein ^{[1,4,7,9-11,13,24,26-28,30-33,35,36,38-42,46-48,61-63]} Übersichtsarbeit in ^{[16,17,43,49-52,54-59,64-67]}. Viskotoxine sind kleine Proteine die eine zellabtötende und möglicherweise immunsystemstimulierende Wirkung aufweisen ^[7,13,47,48] Übersichtsarbeit in ^[50,64]. Lektine sind komplexe Moleküle aus Proteinen und Kohlehydraten, die an die Außenseite von Zellen binden können (z.B. Immunsystem-Zellen) und darin biochemische Veränderungen auslösen ^{[17,51,56,68-71]}. Angesichts ihrer immunstimulierenden Wirkung, wurde die Mistel als eine Art "biological response modifier" bezeichnet ^[51]. Biological response modifier stellen eine bestimmte Gruppe von biologischen Molekülen dar, die einzeln oder in Kombination mit anderen Substanzen zur Behandlung von Krebs oder zur Minderung von Nebeneffekten während einer Krebsbehandlung eingesetzt werden.

Die Mistel wird vornehmlich in Europa verwendet, wo ihre Extrakte unter verschiedenen Handelsnamen (Iscador, Helixor, Eurixor, Isorel, Iscucin, Plenosol oder ABNOBAviscum) kommerziell vertrieben werden. Manche Extrakte werden unter mehr als einem Handelsnamen vertrieben. Zum Beispiel werden Iscador, Isorel, und Plenosol auch als Iscar, Vysorel und Lektinol vertrieben. All diese Produkte werden aus der Pflanze Viscum album Loranthacea (Viscum album L. oder europäische Mistel) hergestellt. (...)

Misteln wachsen als Parasiten auf verschiedenen Baumsorten und die chemische Zusammensetzung der daraus gewonnenen Präparate hängt ab:

1. von der Art des Wirtsbaumes (z.B. Apfel, Ulme, Eiche, Kiefer, Pappel oder Fichte)
2. von der Jahreszeit in der die Pflanzen geerntet werden
3. davon, wie und von welchem Hersteller sie zubereitet werden ^[4,72] Übersichtsarbeit in ^{[15,49,51,52,54-56]}.

Mistel-Extrakte werden als wässrige Lösung oder als Lösung aus Wasser und Alkohol zubereitet und können fermentiert oder unfermentiert sein ^[4,13] Übersichtsarbeit in ^{[8,11,20,37,52,53,72-74]}. Manche Extrakte werden nach homöopathischen Prinzipien hergestellt, andere nicht ^[17,75]. Die kommerziellen Produkte können auch hinsichtlich des Wirtsbaumes der Mistel unterteilt werden. Iscador zum Beispiel, ein fermentiertes, wasserlösliches Extrakt von Viscum album L., das nach homöopathischen Kriterien hergestellt wird, wird untergliedert in Iscador M, Iscador P, Iscador Q und Iscador U . Helixor, ein unfermentiertes, wässriges Extrakt aus Viscum album L, das charakterisiert ist durch seinem biologischen Effekt auf humane Leukämiezellen in vitro, wird als Helixor A, Helixor M und Helixor P vertrieben ^[52]. Von Eurixor, einem ebenfalls unfermentierten, wässrigen Extrakt aus Viscum album L., das aus Pappeln gewonnen wird, wird berichtet, dass es standardmäßig eine spezifische Menge des Mistellektins ML-I enthalten soll ^[52]. Einige Befürworter der Misteltherapie vertreten die Ansicht, dass sich die Auswahl des Präparates nach der Tumorart und dem Geschlecht des Patienten richten sollte ^[76] Übersichtsarbeit in ^[52,55,77].

Mistel-Extrakte werden üblicherweise subkutan injiziert, es sind aber auch andere Applikationsformen (oral oder intrapleural) beschrieben ^{[27,36,42,45,46,51,57-59,65,66,76-94]} Übersichtsarbeit in ^{[52,53,55,56,60,75]}. In den meisten veröffentlichten Studien, wurden die Mistel-Extrakte 2 - 3 mal wöchentlich subkutan injiziert, während die Gesamtdauer der Therapien beträchtlich variierte.

In den USA ist Viscum album in der Homeopathic Pharmacopoeia (HPUS) aufgeführt, die ein offiziell anerkanntes Kompendium für homöopathische Arzneimittel in den USA darstellt ^[95]. Auch die Food and Drug Administration (FDA) wacht als Kontrollbehörde über homöopathische Arzneimittel. Die FDA wird normalerweise nur eingeschaltet, wenn es sich um Medikamente zur Injektion handelt, oder Hinweise für schwere Toxizität bestehen. Derzeit erlaubt die FDA in den USA weder Import noch Vertrieb von injizierbaren Mistelpräparaten (eingeschlossen homöopathische Zubereitungen), außer für klinische Forschungszwecke. Die FDA hat den Gebrauch von Mistelpräparaten zur Behandlung von Krebs bisher nicht freigegeben.
(...)

Geschichte

Misteln sind seit hunderten von Jahren wegen ihrer medizinischen Wirkung in Gebrauch Übersichtsarbeit in ^[1-6]. Sie wurden Berichten zufolgen bereits von den Druiden und den alten Griechen verwendet und finden in Legenden und im Volkstum als Wundermittel Erwähnung. Sie wurden zur Behandlung verschiedenster Krankheiten eingesetzt, wie z.B. Krebs, Epilepsie, Infertilität, Menopause-Beschwerden, nervöse Spannungszustände, Asthma, Hypertonus, Kopfweh und Dermatitis. Das moderne Interesse an der Mistel als Anti-Krebsmittel begann um 1920. Seit 1960 sind mehr als 30 klinische Studien über die Mistel zur Behandlung von Krebserkrankungen publiziert worden ^[7-36] Übersichtsarbeit in ^[3,37,38]. Die meisten der Ergebnisse wurden ausschließlich in Deutschland veröffentlicht.

Wie bereits erwähnt, bestehen die vermuteten Wirkmechanismen der Mistel, die für die Krebstherapie relevant sein könnten, vor allem in der Stimulation des Immunsystems ^[7,39-68] Übersichtsarbeit in ^{[1-3,8-11,37,38,69-72]} und einer direkten toxischen Wirkung auf die Tumorzellen ^[73-89] Übersichtsarbeit in ^[1,69,71,90]. Eine andere Wirkung über die berichtet wird und die für ein optimal funktionierendes Immunsystem von Krebspatienten relevant sein könnte, ist die DNA-Stabilisierung in weißen Blutzellen, einschließlich weißer Blutzellen die DNA-schädigenden Chemotherapeutika ausgesetzt waren ^[91-94] Übersichtsarbeit in ^[95].

Studien mit Mistelpräparaten zeigten eine Zunahme der Zellzahl und eine gesteigerte Aktivität verschiedener Formen weißer Blutzellen ^[7,40-68] Übersichtsarbeit in ^{[2,3,8,9,11,29,38,69-72,93,95-98]}. Zytokine die das Immunsystem stimulieren, wie das Interleukin-1, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNFα
) wurden von weißen Blutzellen freigesetzt, nachdem diese mit Mistel-Extrakten in Verbindung gebracht wurden ^{[42,47,57,61,64]} Übersichtsarbeit in ^{[1,3,8,11,29,37,38,69-72,91,93-96,98]}. Andere Hinweise legen nahe, dass die zytotoxische Wirkung der Mistel-Extrakte auf einem Eingriff in die Proteinsynthese in Ziel-Zellen beruhte ^{[4,73,81,90,99]} Übersichtsarbeit in ^{[3,8,61,69-72,79,86,89,92,95,98,100,101]} und in der Einleitung des programmierten Zelltodes (Apoptose) beruhen könnte ^[83,95,102] Übersichtsarbeit in ^{[3,63,69,72,87,98]}. Misteln könnten außerdem eine Art Brückenfunktion besitzen, die Effektorzellen des Immunsystems mit Tumorzellen zusammenführt ^[46,103].

Wenngleich sowohl die Viskotoxine als auch die Lektine als aktive Komponenten der Mistel definiert wurden, so konzentriert sich die Forschung hauptsächlich auf die Lektine ^{[4,7,9-11,45,47,48,51-54,56,57,59-62,66,73-76,81-83,86,88-90,95-99,99,101,101]} Übersichtsarbeit in ^{[3,8,12,37,69,70]}. Aufbereitete Mistellektine zeigten zytotoxische und immunstimulierende Aktivität. Vier verschiedene Lektine - ML-I, ML-II, ML-III und chitinbindendes Viscum album Agglutinin konnten bis heute in Misteln identifiziert werden. ML-I könnte für viele der biologischen Mistelwirkungen verantwortlich sein. Wurden z.B. laborchemische Methoden verwendet, die ML-I selektiv in den Viscum album Extrakten verminderten, so reduzierten sich deren zytotoxische und immunstimulierende Wirkung entscheidend ^[62,83]. Es muss angemerkt werden, das durch Fermentation die größte Menge ML-I Lektin zerstört wird ^[104] Übersichtsarbeit in ^[2,100].

ML-I besteht aus einer alpha-Kette und einer beta-Kette, die voneinander getrennt werden können ^{[4,53,86,89,90]} Übersichtsarbeit in ^{[2,3,8,12,59,61,69-71,79,81,86,88,95,98-101}]. Jede der Einzelketten scheint für einen Teil der Wirkungen verantwortlich zu sein, die für das intakte Lektin beschrieben sind. Zytotoxizität ist demzufolge hauptsächlich mit der alpha-Kette assoziiert. In laborchemischen Studien koppelte die ML-I alpha-Kette an monoklonale Antikörper und setzte die Produktion von Immunotoxinen in Gang, die wiederum auf spezifische Zelltypen zielen und diese abtöten ^[105,106] Übersichtsarbeit in ^[70].

Laborchemische, tierexperimentelle und präklinische Studien

Die immunstimulierenden und zytotoxischen Eigenschaften der Mistel sind jeweils sowohl in laborchemischen, als auch in tierexperimentellen Studien untersucht worden.

Labor-Studien zeigten, dass Mistelextrakt die Aktivität weißer Blutzellen in vitro stimulieren kann und sie anregt, Moleküle freizusetzen, von denen man annimmt, dass sie für die Immunantwort bei Krebs wichtig sind ^[1-10] Übersichtsarbeit in ^[11-18]. Zusätzlich zeigte Mistel-Extrakt zytotoxische Wirkung gegen eine Vielzahl von Krebszellen von Maus, Ratte und Mensch in vitro ^[19-36] Übersichtsarbeit in ^[12,37,38]. Andererseits wurde in einer Studie das in vitro Wachstum verschiedener humaner Krebszellen durch niedrig dosiertes gereinigtes ML-I Lektin stimuliert ^[32].

Tierstudien zur Inhibierung des Krebszellwachstums durch Mistellektin an Tieren ergaben unterschiedliche und widersprüchliche Ergebnisse ^{[18,20,24,26,30,36,39-45]} Übersichtsarbeit in ^{[12,15,38,46]}. In den meisten dieser Studien wurde Mistelextrakt entweder subkutan oder intraperitoneal verabreicht.

In einer tierexperimentellen Studie, erhöhte eine Therapie mit Iscador M die Überlebenszeit von Mäusen, denen ein bestimmter Typ mausspezifischer Krebszellen (Ehrlich Aszites) eingepflanzt wurde, nicht dagegen in zwei anderen Studien (L1210 Leukämie, B16 Melanom) ^[20]. Der Effekt von Iscador M auf das Wachstum von Tumorzellen auf drei weiteren maussp. Krebszellen (Lewis Lungenkarzinom, Colon Adenokarzinom 38, C3H Mamma-Adenokarzinom) wurden in dieser Studie ebenfalls untersucht. Eine Behandlung mit Iscador M führte bei allen drei Tumorarten zu einer Reduktion des Tumorwachstums.

In einer weitern Studie, wurde Mäusen vor, während und nach der Injektion von verschiedenen Krebszellarten (Dalton´s Lymphom, Ehrlich Aszites) Iscador M verabreicht ^[26]. In dieser Studie zeigten alle Mäuse die mit Iscador behandelt wurden ein niedrigeres Tumorwachstum als bei Mäusen der Kontrollgruppe.

Im Gegensatz dazu, konnte bei Ratten, mit chemisch induzierten Mammakarzinomen oder Tumoren, die durch rat Walker 256 Karzinom-Sarkomzellen ausgelöst waren, weder ein reduziertes Tumorwachstum, noch eine verlängerte Überlebenszeit beobachtet werden ^[44]. In dieser Studie war Iscador M ebenso unwirksam bei der Behandlung von Mäusen, denen Ehrlich Aszites Zellen injiziert worden waren. Außerdem zeigt sich Iscador P als ineffektiv in der Behandlung von Tumoren, die durch rat L5222 Leukämie Zellen ausgelöst wurden.

Die Behandlung mit dem Mistel-Extrakt Lektinol (auch vertrieben als Plenosol) hatte unterschiedliche Resultate im Tierexperiment ergeben. Während das Tumorwachstum bei drei mausspezifischen Tumorarten (Colon Adenokarzinom 38, Renca Nierenzellkarzinom, F9 Hodentumoren) durch Lektinol verlangsamt werden konnte, traf dies für zwei andere Krebsarten nicht zu (B16 Melanome, Lewis Lungenkarzinom).
Der Effekt von Isorel (auch vertrieben als Vysorel) wurde in mindestens zwei tierexperimentellen Studien untersucht. In einer Studie, wurde IsorelM alleine, oder in Kombination mit lokaler Bestrahlungstherapie bei Mäusen mit CMC-2 Fibrosarkomen eingesetzt ^[30]. Wurde IsorelM alleine verabreicht, zeigte sich kein Effekt auf Tumorwachstum oder Überlebenszeit der Tiere. Die Kombination von IsorelM Injektionen mit lokaler Bestrahlung dagegen zeigte wesentliche Verbesserungen in der Überlebenszeit, verglichen mit der Gruppe von Mäusen die ausschließlich strahlentherapiert wurden. Lokale Strahlentherapie alleine führte in 22% der Fälle zur Heilung. Wurde IsorelM entweder vor oder nach der lokalen Bestrahlung injiziert, so betrug die Heilungsrate 43%. IsorelM vor und nach Bestrahlung ergab eine Heilungsrate von 67%.

In einer weiteren Studie zeigte IsorelM einen Anti-Tumoreffekt und eine antimetastatische Wirkung bei Mäusen denen Mammakarzinom-Zellen injiziert worden waren ^[36]. Der Anti-Tumoreffekt war am ausgeprägtesten, wenn IsorelM in unmittelbare Tumornähe injiziert wurde.

Die Möglichkeit durch gereinigtes oder rekombinantes ML-I Lektin die Entstehung von chemisch induzierten Blasentumoren zu inhibieren, wurde in drei Studien an Ratten untersucht ^[41,42,45] Übersichtsarbeit in ^[12]. In zwei dieser Studien wurde gereinigtes ML-I Lektin subkutan injiziert ^[41,42] Übersichtsarbeit in ^[12]. Es zeigte sich, dass in keiner der Studien die Entstehung von Blasentumoren durch ML-I Lektin inhibiert werden konnte. Auch kam es zu keiner Immunstimulation in Zellen der Blasenwand.
In der dritten Studie wurde rekombinantes ML-I direkt in die Blase eingebracht ^[45] Übersichtsarbeit in ^[12]. Hier zeigte sich bei den behandelten Tieren ein Rückgang der Häufigkeit von Blasentumoren um 50%. Nachdem in den ersten beiden Studien keine Immunstimulation in Zellen der Blasenwand gefunden wurde, zog man den Schluss, dass der Anti-Tumoreffekt in der dritten Studie auf eine direkte zytotoxische Wirkung durch das rekombinante Lektin auf Krebszellen zurückzuführen sei ^[45].

Schlussendlich zeigten noch einige wenige tierexperimentelle Studien, dass Mistelextrakte einen positiven Einfluss insbesondere auf eine Verminderung von Nebenwirkungen in der konventionellen Krebsbehandlung (Chemotherapie, Strahlentherapie) besitzen und dass sie der immunsuppressiven Wirkung einiger Medikamente entgegenwirken können ^[47-49] Übersichtsarbeit in ^[38]. In einer Studie zeigte sich, dass es durch Iscador M zu einer Zunahme der weißen Blutkörperchen bei Mäusen kam, die mit Cyclophosphamid oder Strahlentherapie behandelt wurden. Weiterhin verminderte sich der bestrahlungsbedingte Gewichtsverlust, nicht aber der Gewichtsverlust durch Chemotherapie ^[49]. In einer anderen Studie zeigte sich für Iscador M eine beschleunigte Erholung des blutbildenden Gewebes im Knochenmark bei strahlentherapierten Ratten und Mäusen ^[47]. In einer anderen Studie zeigte sich, dass Eurixor dem immunsuppressiven Effekt von Cortison entgegenwirkte ^[48].

Klinische Studien

Mistelpräparate wurden in zahlreichen klinischen Studien im Hinblick auf Ihre Wirksamkeit untersucht ^[1-33] Übersichtsarbeit in ^[34-37]. Alle Studien die bisher veröffentlicht wurden, stammen aus dem europäischen Raum, in erster Linie aus Deutschland und Österreich. Die Ergebnisse der meisten Studien wurden ausschließlich in deutscher Sprache veröffentlicht. Bei den untersuchten Präparaten handelte es sich um Iscador, Eurixor, Helixor, Lektinol und rekombinantes ML-I Lektin (siehe Tabelle am Ende des Abschnitts).

Bei annähernd der Hälfte der Studien handelte es sich um kontrollierte Studien und die meisten Studien waren randomisierte klinische Untersuchungen. Überleben war der entscheidende Endpunkt der in den meisten Studien definiert wurde. Andere Endpunkte waren: Tumor-Response, Tumor-Rezidiv und Lebensqualität.

Wenngleich in den meisten der Studien therapeutische Effekte für Mistelpräparate konstatiert wurden, wiesen beinahe alle Studien einen oder mehrere gravierende methodische Mängel auf, die Zweifel an der Zuverlässigkeit der Ergebnisse wecken. Diese Mängel beinhalteten neben der Rekrutierung zu kleiner Patientenzahlen auch große Patientenkollektive die entweder nicht auswertbar waren oder deren Teilnehmer aus anderen Gründen aus der Analyse ausgschlossen werden mussten. Ebenso wurden Fehler in der Dokumentation von Darreichung und Dosis der verabreichten Präparate gemacht. Weitere Fehler waren Behandlungsabbrüche, Fehlen von Kontrollgruppen oder Verwendung von historischen Kontrollgruppen, inadäquate Randomisierungsverfahren, fehlende Versuchsblindheit, übertriebene Auswertung von Untergruppen, Berechnung von Mittelwerten statt Berechnung des Median, (Anmerkung: In Studien mit kleinen Fallzahlen kann die mittlere Überlebenszeit erheblich ansteigen, wenn einer oder mehrere Patienten eine ungewöhnlich lange Überlebenszeit aufweisen, die mediane Überlebenszeit ist deshalb die korrektere Angabe). Zusätzlich war die Auswertung der einzelnen Studien oft erschwert durch unvollständige Beschreibungen des Studiendesigns und unvollständiger Datenlage (einschließlich fehlender Angaben über vorangegangene oder andere laufende Therapien)

Sechs der am vollständigsten dokumentierten Studien sollen hier vorgestellt werden.

Eine dieser Studien war eine 3-armige, randomisierte Phase III Studie ^[21], die 408 Patienten mit bis dahin unbehandelten, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen einschloss. Diese Patienten wurden in jeweils eine der folgenden Gruppen randomisiert:

1. Subkutane Injektion mit Iscador U oder Iscador Q, 3 x wöchentlich (die Konzentration wurde während eines Zyklus von 7 Injektion gesteigert, gefolgt von einer 3tägigen Pause, danach wurde der Vorgang wiederholt. Iscador U wurde für 2 Zyklen verabreicht, gefolgt von 2 Zyklen Iscador Q; beide Mistelpräparate enthielten Quecksilber).
2. Intramuskuläre Injektion, einmal mit Polyerga Neu, einem aus Schafsmilz gewonnenem Glykopeptid, das als Immunstimulans und Inhibitor der Tumorzell-Glykolyse bekannt ist.
3. Intramuskuläre Injektion eines Vitamin-B-Mischpräparates, einmal wöchentlich, das als Placebo fungierte.

Die Studie wurde 1978 begonnen und im Juni 1987 beendet. Vollständige Informationen aus der Nachbeobachtung waren bei 337 Patienten verfügbar und 312 Patienten (105 Iscador behandelte, 100 Polyerga Neu behandelte und 107 Placebo-Patienten) wurden in die Überlebensstatistiken eingeschlossen. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen allen drei Gruppen festgestellt werden. Das mediane Überleben der Iscador-Gruppe lag bei 9,1 Monaten; für die Polyerga Neu-Gruppe bei 9,0 Monaten und für die Plazebo-Gruppe bei 7,6 Monaten. Die Untersucher berichteten, dass noch 11,5% der Patienten aus der Iscador-Gruppe 2 Jahre nach Eintritt in die Studie am Leben waren; die entsprechenden Überlebenszeiten für die Polyerga Neu- und die Plazebo-Gruppe lagen bei 13,9% bzw. 10,1%. Darüber hinaus konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den 3 Gruppen bezüglich folgender Untersuchungsparameter festgestellt werden: Tumor-Ansprechen, medianes Körpergewicht, Blutwerte, Karnofsky-Index und Lebensqualität. Dennoch berichteten mehr Patienten aus der Iscador-Gruppe als aus den anderen beiden Gruppen über eine subjektive Steigerung des Wohlbefindens. (59,4% versus 43,2% bzw. 44,8%)

Eine zweite randomisierte Phase III Studie untersuchte 477 Patienten ^[4] Übersichtsarbeit in ^[37] mit Adenokarzinomen im Kopf-, Halsbereich. Diese Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert: entweder chirurgische Therapie alleine, oder chirurgische + radiologische Therapie. Danach wurden die Patienten erneut randomisiert für entweder zusätzliche Therapie mit Eurixor, oder keine zusätzliche Therapie. Durch diese Doppelrandomisation ergaben sich 4 Gruppen:

1. 105 Patienten wurden nur chirurgisch behandelt
2. 97 Patienten erhielten zusätzlich zur chirurgischen Therapie Eurixor
3. 137 Patienten wurden chirurgisch und strahlentherapeutisch behandelt
4. 138 Patienten erhielten zusätzlich zur chirurgischen und strahlentherapeutischen Behandlung Eurixor.

Eurixor wurde in 4 Behandlungszyklen verabreicht über einen Zeitraum von 60 Wochen. Jeder Zyklus dauerte 12 Wochen und wurde gefolgt von einer 4wöchigen Therapiepause. Während jedes Zyklus wurde Eurixor 2mal wöchentlich subkutan injiziert. Jede Einzelinjektion enthielt ausreichend Mistelextrakt, um eine Dosis von 1 Ng ML-I Lektin pro Kg KG erreichen zu können. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Behandlung mit Eurixor keine Verbesserung bezüglich der Überlebenszeit nach 5 Jahren erbrachte. Dies traf auch auf das erkrankungsfreie Überleben und das erkrankungsspezifische Überleben zu. Darüber hinaus fand sich weder eine Stimulation des Immunsystems, noch eine Verbesserung der Lebensqualität unter Eurixorbehandlung.

Es wurde vermutet, dass die den Patienten verabreichte Dosis in dieser Studie suboptimal war^[7]. Jedoch war die gleiche Dosis auch in anderen Studien verwendet, worden u.a. in solchen, in denen die Behandlung mit Eurixor einen günstigen Effekt zeigte ^[1,3,22]. Ferner entsprach beides - Dosis und Dauer - der Eurixorbehandlung den Empfehlungen des Herstellers ^[4].

Drei andere Studien wurden in einem zusammenfassenden Bericht veröffentlicht ^[7]. Die Teilnehmer dieser Studien wurden aus 10 226 Krebspatienten rekrutiert, die an einer prospektiven Studie zum Einfluss der "Selbstregulation" auf die Inzidenz und Verlauf von Krebserkrankungen teilnahmen (...). Unter diesen Studienteilnehmern waren 1668 Patienten die mit Iscador behandelt wurden und 8475 Patienten die bis dahin keine Mistel-Therapie erhalten hatten.

Eine diese drei Studien war eine retrospektive matched-pair Studie zur Überprüfung der Effektivität von Iscador in der Krebsbehandlung ^[7]. Unter den Patienten, die mit bzw. ohne Iscador behandelt wurden, konnten 396 matched-pairs ermittelt werden, die starke Übereinstimmungen aufwiesen bezüglich: Geschlecht, Geburtsjahr (+/- 3 J.), Jahr der Diagnosestellung (+/- 3 J.), Krebsart, Stadium der Erkrankung, Metastasentyp (wenn vorhanden), und Art der erhaltenen Chemotherapie. Die Patienten litten an Rektum-, Kolon-, Brustkrebs, Magen- oder Lungen-Ca. Es wurde berichtet, dass die mittlere Überlebenszeit der Iscador-Patienten um 39% länger war, als die der Patienten die kein Iscador erhalten hatten (mittlere Überlebenszeiten = 4,23 Jahre vs. 3,05 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Trotzdem war die Tatsache dass die Studie retrospektiv durchgeführt wurde ein entscheidender Schwachpunkt. Ein weiterer Schwachpunkt war die unvollständige Ermittlung der Iscador-Verabreichung. Lediglich die Tatsache ob Iscador gegeben wurde (ja/nein) und die Gesamtdauer der Behandlung wurde dokumentiert. Es liegen keine Informationen vor über den Iscador (Wirts-Baum), die verabreichte Dosis und darüber ob die Behandlung unterbrochen wurden.

Die zweite und dritte Studie waren prospektive, randomisierte matched-pair Studien (ähnlich randomisierten Studien). Eingeschlossen wurden Patienten aus dem Kollektiv der 8475 Patienten, die nicht mit Misteln behandelt wurden ^[7]. Aus dieser Gruppe wurden 2 Gruppen von matched-pairs gebildet. Eine Gruppe beinhaltete 49 Patientenpaare mit Rektum-, Kolon-, Magen-, Mamma- oder Lungen-Ca. Die andere Gruppe beinhaltete 17 Paare mit Stadium II oder III Mamma-Ca. Diese Studien verwendeten die gleichen Match-Kriterien wie die retrospektive Studie. In den beiden Gruppen war einer der beiden Teilnehmer eines jeden Paares für eine Misteltherapie randomisiert worden. Die Patienten wurden angehalten, ihren behandelnden Arzt nach einer Misteltherapie zu fragen. Letztendlich wurden nur 39 Patienten von den 49 Paar-Gruppen mit Iscador behandelt. Somit waren auch nur 39 Patienten auswertbar. Aus der zweiten Gruppe waren dagegen alle 17 Patienten auswertbar.

Das mittlere Überleben der Iscador-Patienten aus der 39-Paar Gruppe war 42% länger als das mittlere Überleben der Patienten, die keine Mistel-Präparate erhalten hatten (mittleres Überleben = 3,49 vs. 2,45 Jahre). Das mittlere Überleben der 17 Iscador-Patienten aus der Mamma-Ca-Gruppe war beinahe doppelt so hoch wie bei den Patienten ohne Mistel-Therapie (mittleres Überleben = 4,79 vs. 2.41 Jahre). Beide Unterschiede waren statistisch signifikant.

Diese beiden randomisierten Studien wiesen allerdings ebenfalls große methodische Schwächen auf. Auch hier lag eine unvollständige Ermittlung der Iscador-Verabreichung vor. Lediglich die Tatsache ob Iscador gegeben wurde (ja/nein) und die Gesamtdauer der Behandlung wurde dokumentiert. Es lagen keine Informationen vor über den Iscador (Wirts-Baum), die verabreichte Dosis und darüber, ob die Behandlung unterbrochen wurden.

Die sechste Studie war eine prospektive, randomisierte Phase II Studie mit 45 Patienten mit nicht-invasivem Blasenkarzinom ^[5]. Nach der Operation erhielten die Patienten entweder 3 Zyklen Eurixor oder keine weitere Therapie. Das Ziel der Studie war zu bestimmen, ob Eurixor einen Rückfall des Blasenkarzinoms verhindern kann oder nicht. 23 Patienten wurden in die Eurixor-Gruppe eingeschlossen, 22 Patienten bildeten die Kontrollgruppe. Jeder Eurixor-Zyklus bestand aus 3-monatigen Therapie mit Eurixor, bei der 2x wöchentlich subkutaner durchgeführt wurden. Darauf folgte eine dreimonatige Pause. Ein Milliliter Eurixor wurde pro Injektion verabreicht. Nach 18 Monaten Nachbeobachtungszeit, zeigten sich 11 Rezidive in der Behandlungsgruppe und 8 Rezidive in der Kontrollgruppe. Die mittlere Zeit bis zum Rückfall betrug in der Behandlungsgruppe 6,3 Monate und in der Kontrollgruppe 6,4 Monate. Das mediane erkrankungsfreie Überleben in der Behandlungsgruppe lag bei 9 Monaten, in der Kontrollgruppe 10.5 Monate. Keiner der Unterschiede war statistisch signifikant.

Große Bedenken bezüglich dieser Studie bestehen darin, dass die Dosis des verabreichten ML-I Lektins in Abhängigkeit vom Körpergewicht der Patienten stark variierte. Wurden zudem verschiedene Eurixor-Chargen während der Studie verwendet, so ist nicht auszuschließen, dass die Patienten keine konstanten Dosierungen erhielten. Jeder Milliliter Eurixor enthält zwischen 50 - 70 ng ML-I Lektin Übersichtsarbeit in ^[1,3,35]. Somit erhält eine Person mit 55 kg KG zwischen 0,91 - 1,27 ng pro kg KG. Für einen 73 kg schweren Patienten liegt die Dosis demnach bei 0,68 bis 0,96 ng pro kg KG. Wie oben angeführt, empfiehlt der Hersteller eine Dosis von 1 ng pro kg KG. Da 33 der 45 Patienten dieser Studie Männer waren, und Männer gewöhnlich schwerer sind als Frauen, ist es vorstellbar, dass ein großer Teil der Patienten mit zu geringen ML-I Lektin Dosen behandelt wurden.

Ergebnisse einer anderen großen, prospektiv-randomisierten Phase III Studie zur Untersuchung von Misteln bei Krebs, sind bisher nur vorläufig veröffentlicht worden ^[24,31]. In dieser Studie wurden 830 Patienten mit Hochrisiko-Melanomen (Primär-Tumor > 3 mm im Durchmesser, keine regionalen Lymphknoten + oder Primärtumor irgendeiner Größe, 1-2 regionale Lymphknoten +, keine Fern-Metastasen) nach potentiell kurativer chirurgischer Therapie in 4 Gruppen aufgeteilt:

1. Behandlung mit niedrig dosiertem Interferon α
2. Behandlung mit niedrig dosiertem Interferon γ
3. Behandlung mit Iscador M
4. keine weitere Behandlung

Beide Interferone und Iscador M wurden über ein Jahr subkutan injiziert. Interferon wurde täglich, Iscador M 3 x wöchentlich verabreicht. Nach 6 Jahren Nachbeobachtungszeit, zeigte sich keine Verlängerung der Überlebenszeit bzw. Zeit bis zum Melanom-Rezidiv in der Interferon bzw. Iscador M Gruppe. Es ist wichtig anzumerken, dass der Mistel-Arm dieser Studie einem bereits existierenden dreiarmigen Studiendesign hinzugefügt wurde und die Ergebnisse bis heute nicht vollständig publiziert sind, obwohl die Untersuchung bereits vor Jahren beendet worden ist.

Letztendlich enthält die PDQ-Datenbank des National Cancer Institutes Protokoll-Abstracts von vier weiteren klinischen Studien mit Misteln zur Behandlung von Krebs ^[38-41]. Bei drei dieser Studien handelt es sich um Phase I Studien ^[35-37] bei einer um eine Phase II Studie ^[41]. Zwei Studien werden derzeit in den USA durchgeführt, zwei in Europa. Zur Zeit liegen noch keine publizierten Ergebnisse aus diesen Studien vor (...).

Nebenwirkungen

Obwohl in den Studien verschiedene Zubereitungen von Mistel-Extrakten verwendet wurden, sind die beschriebenen Nebenwirkungen insgesamt selten und kaum lebensbedrohlich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Mundtrockenheit, Infektionen der Injektionsstelle, Kopfschmerzen, Fieber und Schüttelfrost ^[1-3]. Einige wenige schwere allergische Nebenwirkungen bis hin zum anaphylaktischer Schock sind beschrieben ^[2].
Im Gegensatz dazu werden Mistelpflanzen und ihre Beeren als giftig eingestuft. Erbrechen, Bewusstlosigkeit und Tod wurden nach Verzehr der Pflanzen beobachtet ^[1,4]. Die Schwere der Nebenwirkung scheint dabei sowohl von der Dosis als auch von der Mistelart abhängig zu sein ^[4].