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Die Autorin Rebekka K Schneider erbringt den Nachweis, dass Hemmung des heterodimeren S100A8/S100A9 Komplexes eine attraktive Strategie für spezifische Therapien in del(5q) MDS darstellt.

Aktivierung des angeborenen Immunsystems als therapeutisches Target für del(5q) MDS

Autor: Rebekka K Schneider, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (RWTH) Aachen, Aachen, Germany.

Originalarbeit
Schneider RK, Schenone M, Ferreira MV, Kramann R, Joyce CE, Hartigan C, Beier F, Brümmendorf TH, Germing U, Platzbecker U, Büsche G, Knüchel R, Chen MC, Waters CS, Chen E, Chu LP, Novina CD, Lindsley RC, Carr SA, Ebert. Rps14 haploinsufficiency causes a block in erythroid differentiation mediated by S100A8 and S100A9. BL. Nat Med. 2016 Mar;22(3):288-97. PMID: 26878232. doi: 10.1038/nm.4047.

Das del(5q) myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine klonale Erkrankung des hämatopoetischen Systems, die ihren Ursprung in der hämatopoetischen Stammzelle (HSC) hat. Die Erkrankung ist zytogenetisch gekennzeichnet durch den erworbenen Verlust des langen Arms von Chromosom 5 in der HSC (Haploinsuffizienz von 5q). Der klinische Phänotyp des MDS mit isolierter 5q Deletion - makrozytischer Anämie, normale bis hohe Thrombozytenwerte und hypolobierte Megakaryozyten - ist gut charakterisiert und sehr distinkt. Es konnte vor einigen Jahren mit Hilfe eines shRNA screens gezeigt werden, dass die verminderte Expression eines ribosomalen Proteins, Rps14, das auf der minimal deletierten Region auf 5q liegt, zu einer Ausreifungsblockkade in den Vorläuferzellen von roten Blutkörperchen führt. Der genaue Mechanismus, wie die Haploinsuffizienz, das heist 50% Herunterregulation, eines ribosomalen Proteins zu einem so spezifischen Phänotyp in roten Blutzellen führt, war bislang unbekannt.

In einem neuen, konditionellen Rps14 Knockout Mausmodell konnte der Phänotyp des del(5q) MDS rekapituliert werden. Mäuse mit heterozygoter, haploinsuffizienter Deletion von Rps14 entwickelten eine altersabhängige Anämie und den charakteristischen Megakaryozyten-Phänotyp. Mittels quantitativer Proteomics konnte in diesem Mausmodell gezeigt werden, dass ein heterodimerer Proteinkomplex, S100A8/S100A9, der eine wesentlich Rolle in der Aktivierung des angeborenen Immunsystems spielt, signifikant in Erythroblasten und auch Makrophagen hochreguliert und aktiviert war. Dies ist von besonderem Interesse, da Makrophagen und Erythroblasten eine regulatorische Einheit im Knochenmark dar stellen, die die Ausreifung in enukleierte Blutzellen steuert. Rekombinantes S100A8 war ausreichend um einen Differenzierungsdefekt in roten Blutzellen zu induzieren, sodass der funktionelle Nachweis erbracht war, dass S100A8 eine Rolle in der ineffektiven Hämatopoese in del(5q) MDS war.

Abb1: Die Färbung gegen S100A8 (grün) und Glycophorin A (rot) als erythroiden Marker zeigt eine signifikante Zunahme der Frequenz S100A8-positiver Zellen in Knochenmärkern von Patienten mit del(5q) MDS im Vergleich zu den Normalkontrollen (Schneider et al., Nature Medicine 2016).

In Bezug auf Therapien ist die wichtigste Frage, ob sich S100A8 als therapeutisches Target eignet. Mittels CRISPR/Cas9 Genom Editierung und genetischer Inaktivierung von S100A8 konnte die Differenzierung in rote Blutzellen in Rps14 haploinsuffizienten Mäusen, in vitro und in vivo, wieder hergestellt werden und so der Nachweis erbracht werden, dass Hemmung des heterodimeren S100A8/S100A9 Komplexes eine attraktive Strategie für spezifische Therapien in del(5q) MDS darstellt.

Diese Daten stellen einen unerwarteten Bezug zwischen Haploinsuffizienz eines ribosomalen Proteins, Aktivierung des Proteinkomplexes S100A8/S100A9 mit konsekutiver Entzündung im Knochenmark und Inhibition der Erythropoese in del(5q) MDS her. Auch in del(5q) MDS Patientenproben zeigt sich ein signifikanter Anstieg von S100A8-positiven Zellen im Knochenmark, der eine direkte Korrelation zur Anämie und ineffektiven Erythropoese aufweist. Die Arbeit unterstützt daher die bestehende Hypothese, dass Entzündung in MDS eine wichtige Rolle in der Krankheitsentstehung und Progression spielt. Die pharmakologische Inhibition der Aktivierung des angeborenen Immunsystems (z.B. über Inhibition von S100A8) stellt somit einen attraktiven Ansatz nicht nur für Patienten mit del(5q) MDS aber auch potentiell andere Ribosomopathien mit Knochenmarksversagen.

Erstellt von: Ableidinger (Informationszentrum) am 16.03.2016, letzte Änderung: 28.07.2016