Kompetenznetz Ärzte Therapie SZT Beiträge 6/2003  · 

6/2003

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 23.11.2006, letzte Änderung: 14.02.2008

Neue Entwicklungen in der Stammzelltransplantation und Immuntherapie bei Leukämien

Autor: J. Kienast, Universitätsklinikum Münster für Teilprojekt 26 (Aus Rundbrief Nr.6, Juli 2003)

Gerade bei den Leukämien sind versorgungsrelevante Therapieinnovationen derzeit eher von der allogenen als von der autologen hämatopoietischen Stammzelltransplantation zu erwarten. Grund ist der durch zahlreiche klinische Beobachtungen und vor allem die erfolgreiche Rezidivbehandlung mit Spenderlymphozyten dokumentierte „Graftversus- Leukemia“ (GvL)-Effekt, dem ein wesentlicher Teil des kurativen Potenzials der allogenen Transplantation zugeschrieben wird. Andererseits ist die allogene Stammzelltransplantation trotz ständiger Verbesserungen der Spender-Empfänger-Typisierung sowie der Supportivtherapie noch immer mit einer namhaften behandlungsassoziierten Morbidität und Letalität verbunden.

Verfahrensmodifikationen haben zum Ziel, den GvL-Effekt stärker und selektiver zu nutzen und gleichzeitig die Inzidenz therapieassoziierter Komplikationen wie konditionierungsbedingte Toxizität, schwere Transplantat- gegen-Wirt Erkrankungen (GvHD) und Infektionen zu senken. Damit würde die allogene Stammzelltransplantation nicht nur verträglicher und effektiver, sie käme gleichzeitig für einen größeren Kreis von Leukämiepatienten (z. B. ältere und/oder anderweitig vorerkrankte Patienten) in Betracht. Klinisch evaluiert werden einerseits dosisadaptierte Konditionierungsregime, z. T. unter Einbezug tumorselektiver Antikörper oder Antikörperkonjugate, andererseits verschiedene Strategien der adoptiven Immuntherapie nach Transplantation. Diese reichen von der präemptiven Spenderlymphozytengabe bei Hochrisikoleukämien über die zeitlich versetzte Lymphozytentransfusion nach T-Zell- Depletion des Transplants („add back“) bis zum Einsatz von leukämiespezifi schen oder transgenen T-Zellen. Als besondere Herausforderung an die Transplantationsimmunologie gilt die Frage, ob GvHD und GvL-Effekt grundsätzlich trennbar sind, d. h. eine GvHD ohne Beeinträchtigung des erwünschten GvL-Effektes regelhaft vermieden werden kann. Neben der adoptiven Immuntherapie bietet sich die Vakzinierung gegen leukämie- assoziierte Antigene als komplementärer Therapieansatz nicht nur im Rahmen der allogenen Zelltherapie an.

Ebenso wichtig wie die klinische Prüfung von Verfahrensmodifi kationen ist die weitergehende und prospektiv validierte Defi nition von Risikogruppen der verschiedenen Leukämieentitäten, die wegen primär ungünstiger Prognosefaktoren oder aufgrund einer immunphänotypisch oder molekulargenetisch nachgewiesenen minimalen Rest- oder Rezidiverkrankung (MRD-Kinetik) einer allogenen Zelltherapie zugeführt werden sollten.

Das Projekt „Zelluläre Immuntherapie und Stammzelltransplantation“ im Kompetenznetz Leukämien hat die vorrangige Zielsetzung, eine Plattform für wissenschaftlichen Informationsaustausch und kooperative Studien zu den oben skizzierten Fragestellungen zu etablieren. Instrumente der Umsetzung sind regelmäßige Arbeitstreffen (3-4mal jährlich seit dem Jahr 2000), gemeinsame retrospektive Erhebungen, z. B. zur dosisreduzierten Konditionierung, die Abstimmung und Durchführung kooperativer Pilotstudien (analog Phase I und II-Prüfungen) und – nach deren erfolgreichem Abschluss - die Konzeption randomisierter Transplantations- und Immuntherapiestudien analog Phase III/ IV-Prüfungen. Diese sollen in enger Abstimmung mit den Leukämiestudiengruppen als Behandlungsmodul in die jeweils aktuellen Therapieprotokolle integriert werden.

Abbildung 1

 

Abbildung 2

 

Abbildung 1 illustriert den „Pipeline“-Charakter des Projektauftrags, der sich exemplarisch in den bisherigen Aktivitäten der Arbeitsgruppe bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) wiederfindet. Ausgehend von einer retrospektiven multizentrischen Erhebung zur dosisreduzierten Konditionierung bei AML (Sayer HG et al., Bone Marrow Transplantation, in press) wurden prospektive Phase II-analoge Studien zur Konditionierung mit reduzierter TBI-Dosis (8 Gy) in Kombination mit Fludarabin ± Cyclophosphamid ± ATG initiiert (Abb. 2). In diese Studien wurden auch Patienten mit fortgeschrittener AML, vor allem aber solche mit Kontraindikationen bzw. Risikofaktoren für eine klassisch dosierte Konditionierung eingeschlossen. Die inzwischen vorliegenden Daten haben schließlich zur Aktivierung einer multizentrischen Phase III-Studie geführt, die bei Standardrisiko-AML in 1. CR (fakultativ auch Hochrisiko-AML) als Konditionierung vor allogener Blutstammzelltransplantation TBI 8 Gy/Fludarabin gegen die klassische Variante TBI 12 Gy/Cyclophosphamid prüft. Die Studie mit einem geschätzten Rekrutierungsumfang von 200 Patienten hat die Halbierung der therapieassoziierten Letalität mit entsprechender Verbesserung des rezidivfreien und Gesamtüberlebens zum Ziel. Sie wird als „Intergroup-Transplantationsmodul“ von der SHG Dresden und der AMLCG übernommen. Parallel wird bei Patienten über 60 Jahre in einem Phase III-Protokoll der OSHO eine konventionelle Postremissionstherapie gegen eine allogene Stammzelltransplantation nach minimaler Konditionierung (TBI 2 Gy) geprüft. Bei der wachsenden Zahl kooperativer Studien der Netzwerkgruppe zu den verschiedenen Leukämieentitäten kann an dieser Stelle nur ausschnittweise über die laufenden Aktivitäten berichtet werden. Die Vorstellung anderer Transplantations- und Immuntherapieprojekte ist für weitere Infobriefe geplant. Alle aktiven Protokolle sind in gekürzter Version auf der Homepage des Kompetenznetzes einzusehen.

Abschließend bleibt darauf hinzuweisen, dass die Netzwerkgruppe ihre Aufgabe auch in einem aktiven Beitrag zur Erarbeitung von Transplantationsstandards bei Leukämien sieht. Diesem Anliegen kommt entgegen, dass das Teilprojekt mit der zweiten Förderperiode um eine Arbeitsgruppe „Translational research“ (Leitung: Prof. Dr. A. D. Ho / Heidelberg) erweitert wurde, die sich mit Fragen der Stammzellbiologie, aber auch mit Beiträgen zur Standardisierung hämatopoietischer Stammzellpräparate befassen wird.