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Imatinib Nachfolgesubstanzen

Erstellt von: Hellenbrecht (Informationszentrum Projekt 2) , am: 14.11.2006, letzte Änderung: 17.02.2009

Neue Tyrosinkinase-Inhibitoren als potentielle Nachfolgesubstanzen für Imatinib

Autor: O. G. Ottmann, Universitätsklinikum Frankfurt am Main, et al. für Teilprojekt 10 (aus Rundbrief Nr. 9, Juni 2005)

Imatinib (Glivec, STI571) stellt eine effektive Behandlungsform für die CML und für c-Kit-positive gastrointestinale Stroma- Tumoren (GIST) dar. Bei CML in chronischer Phase führte Imatinib bei fast allen Patienten zu kompletten hämatologischen Remissionen (CHR) sowie bei einer erheblichen Zahl zu einem zytogenetischen Ansprechen.
Während eine Resistenzentwicklung gegenüber Imatinib nur bei wenigen Patienten mit CML in chronischer Phase (CML-CP) beobachtet wurde, zeigten viele Patienten mit Ph+ ALL oder CML in akzelerierter Phase (CML-AP) oder Blastenkrise (CML-BK) ein vermindertes zytogenetisches Ansprechen, oder es traten frühzeitig Rezidive auf.
Die bekannteste Ursache von erworbenen Resistenzen gegen Imatinib ist die Reaktivierung des BCR-ABLabhängigen Signalwegs, bedingt durch Punktmutationen im Bereich der Kinaseregion. Durch diese Mutationen wird die Sensitivität für Imatinib um das 3- bis 100-fache bgeschwächt. Eine Amplifi kation des BCR-ABL-Gens kann ebenfalls gelegentlich zu Resistenzen führen.
Bisher konnten in Patientenproben über 30 verschiedene Mutationen innerhalb der BCR-ABL-Kinaseregion identifi ziert werden. Diese lösen die Imatinib-Resistenz aus, indem sie entweder direkt die Substanzbindung behindern oder die Bindungsfähigkeit für Imatinib in der Kinaseregion herabsetzen. Bei einer weiteren Mutation liegt die aktive Form der BCR-ABL-Kinase vor, an die Imatinib nicht binden kann.
Diese Forschungsergebnisse lösten die Suche nach neuen BCR-ABL-Inhibitoren aus, die sowohl potenter gegen das native BCR-ABL als auch gegen Imatinib-resistente Mutationen von BCR-ABL wirken.

AMN 107
AMN 107 (Novartis) ist ein sehr potenter ATP-kompetitiver Inhibitor von BCR-ABL, der Imatinib strukturell ähnlich ist. Allerdings hat AMN107 eine im Vergleich zu Imatinib 10- bis 50-fach stärkere inhibitorische Wirkung auf BCR-ABL. AMN107 bewirkt darüber hinaus eine 10- bis 20-fach stärke Inhibierung der BCR-ABL Autophosphorylierung, wobei die Mehrzahl der Mutationen von BCR-ABL bis zu 20-fach sensitiver für AMN 107 als für Imatinib ist. Eine Ausnahme stellt dabei die Mutation T315I dar, die keinerlei Sensitivität für AMN 107 aufweist. AMN 107 hemmt außerdem die Tyrosinkinaseaktivität von PDGF- und c-Kit-Rezeptoren und zeigt damit ähnliche Wirksamkeitwie Imatinib, besitzt jedoch höhere Selektivität in Bezug auf BCR-ABL.
Demgegenüber wurden BCR-ABLnegative Zelllinien und normale myeloische Vorläuferzellen bei AMN 107-Konzentrationen < 100 μM nicht inhibiert, und Mäuse zeigten bei Exposition gegenüber hohen AMN 107-Konzentrationen über 14 Tage keine Toxizitätszeichen.
Aufgrund der hohen therapeutischen Wirksamkeit und des erweiterten Wirkungsspektrums von AMN 107 gegen BCR-ABL und dem damit möglicherweise verbundenen klinischen Nutzen für CML-Patienten wurde eine Phase I/II Studie mit AMN 107 initiiert. In diese Studie wurden Patienten mit fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie (n=36), CML-BK (n=15) oder BCR-ABL-positiver ALL (n=14) eingeschlossen. Eine Interimanalyse von 65 Patienten, die Dosen zwischen 50 und 1200 mg/Tag erhalten hatten, ist bereits publiziert.
Die Verträglichkeit von AMN 107 bei diesen 65 Patienten mit lymphatischen und myeloischen Erkrankungen war gut. Möglicherweise mit AMN 107 in Verbindung stehende Grad ¾ Zytopenien wurden bei 3 Patienten beobachtet und traten bei Dosen >= 200 mg auf. Nicht-hämatologische Grad ¾ Toxizität war insgesamt selten.
Patienten mit CML-AP oder -BK, die > 100 mg AMN 107 erhielten, erreichten in 10 Fällen ein komplettes hämatologisches Ansprechen und in 8 einen Rückgang in die chronische Phase. Ein Patient erreichte ein vollständiges Ansprechen im Knochenmark. Ein zytogenetisches Ansprechen wurde bei 4 Patienten beobachtet.
Die Studie mit AMN 107 wird in Deutschland mit einem erweiterten Kreis von Zentren fortgeführt.

BMS-354825
BMS-354825 (Bristol Myers Squibb) ist eine neue Substanz, die ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Imatinib-resistenten CML spielt. Es handelt sich um einen oral applizierbaren Kinasehemmer mit einer im Vergleich zu Imatinib mehr als 100-fach stärkeren Wirksamkeit gegen die ABL-Kinase. Im Gegensatz zu Imatinib und AMN 107 bindet BMS-354825 die Kinaseregion von BCRABL
ungeachtet von Formveränderungen in der Aktivierungsschleife und hemmt außerdem Src-KKinasen. Die Substanz zeigte präklinisch in vitro und in vivo Wirksamkeit gegen 14 von 15 BCR-ABL-Mutationen, die Imatinib-Resistenz begleiten.
Sie hemmt ebenso wie AMN 107 nicht die T315I-Mutation. Klinische Ergebnisse liegen aus Phase-I-Studien mit BMS-354825 vor, die bei fortgeschrittener CML-CP und CMLAP oder Imatinib-Intoleranz durchgeführt wurden.
Konsekutive Patienten-Kohorten erhielten zwischen 15 und 180 mg BMS-354825 pro Tag. Die Substanz war gut verträglich; Grad 4 Thrombozytopenien und ein mildes Tumorlyse-Syndrom wurden als mögliche Toxizitäten beobachtet. 19 der 26 CML Patienten in chronischer Phase, die mit Tagesdosen von mindestens 35 mg behandelt wurden, erreichten komplette hämatologische Remissionen; nach mehr als 3 Monaten Behandlung zeigten 52% der Patienten ein zytogenetisches Ansprechen (einschließlich einer CR und 6 „major“ Remissionen). Bei Patienten mit CML-AP und -BK, bei denen Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegen Imatinib aufgetreten waren, waren erste Ergebnisse ebenfalls ermutigend. BMS-354825 wird schnell aufgenommen, wobei Höchstkonzentrationen innerhalb von 2 Stunden und eine terminale Halbwertszeit von etwa 5 Stunden erzielt werden.
Diese klinischen Studien zeigen, dass AMN107 und BMS-354825 potente und wirkungsvolle Inhibitoren für BCR-ABL sowie für imatinibresistente BCR-ABL-Mutationen darstellen.
Beide Substanzen können häufig eine Imatinibresistenz bei Patienten in chronischer oder akzelerierter Phase der CML aufheben. Vorläufige Daten aus Phase I-Studien mit AMN107 und BMS-354825 als Einzelsubstanzen sind ermutigend, die klinische Anwendung dieser neuen
BCR-ABL-Inhibitoren muss jedoch in weiteren Studien geprüft werden.
Obwohl diese hochpotenten Inhibitoren von BCR-ABL die Anzahl verbleibender und zur Mutation fähiger BCR-ABL+-Zellen reduzieren, ist damit zu rechnen, dass aufgrund neuer BCR-ABL-Punktmutationen auch Resistenzen gegenüber diesen Komponenten entstehen können.
Durch Kombination oder zyklische Anwendung der Einzelsubstanzen könnte möglicherweise das Auftreten resistenter Klone verhindert oder verzögert werden.
Zum jetzigen Zeitpunkt wird die Dosiseskalation bei AMN107 und BMS-354825 fortgeführt, und es laufen Phase II-Studien für Patienten mit CML in chronischer oder akzelerierter Phase sowie bei Ph+-ALL und systemischer Mastozytose/hypereosinophilem Syndrom.