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Lenalidomid

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , letzte Änderung: 17.02.2009

Autor: A. Giagounidis, St. Johannes Hospital Duisburg, für Teilprojekt 17 , aus 12. Rundbrief, Juni 2008

Nachdem die Substanz Thalidomid Ende der 1990er Jahre eine überraschende Wirksamkeit bei fortgeschrittenen Stadien des multiplen Myeloms aufwies, wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, Thalidomidanaloga zu entwickeln, deren Nebenwirkungsprofil günstiger ist als das der Muttersubstanz. Die erste zur Marktreife gelangte Substanz dieser sogenannten IMiDs® (immunomodulatory drugs) ist Lenalidomid, welches durch Hinzufügen einer Aminogruppe bei gleichzeitiger Decarboxylierung eines Nachbaratoms entstanden ist. Diese Veränderung ist nicht trivial, da sie eine erhebliche Veränderung des Wirkprofils und des Nebenwirkungsspektrums ergab: Lenalidomid wirkt im Gegensatz zu Thalidomid weder obstipierend noch sedierend und weist keine relevante Neurotoxizität auf. Auch ließ sich im Tierversuch keine Teratogenität in der für Thalidomid-Phokomelien empfindlichsten neuseeländischen Kaninchenart ermitteln. Die Substanz wirkt pleiotrop und hemmt die Proliferation maligner Zellen in nicht vollständig aufgeklärter Weise: Neben der antiangiogenen Wirkung über Reduktion von vascular endothelial growth factor (VEGF) und basic fibroblast growth factor (bFGF), senkt Lenalidomid die Freisetzung inhibitorischer und proinflammatorischer Zytokine: TNF-alpha aus Monozyten wird im Vergleich zu Thalidomid um den Faktor 50 - 20.000fach stärker reduziert. Auch die Herunterregulierung von Interleukin (IL)-6 wird z.B. für den direkten antiproliferativen Effekt auf pathologische Plasmazellen verantwortlich gemacht. Lenalidomid hat außerdem ko-stimulatorische Wirkung auf T-Helfer-Zellen und wies in der Zellkultur sowohl auf Myelomzellen als auch auf MDSZellen eine direkte Zelltoxizität auf.
In der Hämatologie und Onkologie ist die Substanz bei verschiedenen Erkrankungen in Studien eingesetzt worden und erreichte bisher Zulassungsstatus beim multiplen Myelom (Europa, USA u.a.) und bei myelodysplastischen Syndromen (USA, Kanada u.a.). Beim multiplen Myelom stützte sich die Zulassung u.a. auf zwei Vergleichsstudien von Lenalidomid in Verbindung mit Dexamethason gegen alleiniges Dexamethason im Rezidiv. Die Lenalidomiddosis betrug hier 25 mg an 21 von 28 Tagen. Dabei erreichte Lenalidomid eine Gesamtansprechrate von 61% gegenüber 20% im Vergleichsarm. 17% der Patienten erreichten unter Lenalidomidtherapie eine CR oder nearCR. Dabei zeigte Lenalidomid auch bei Patienten unter vorheriger Thalidomidbehandlung eine gute Wirksamkeit, die gegenüber Thalidomid-unvorbehandelten Patienten jedoch geringer war (CR 8% vs CR 18%, PR jeweils 45%). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug im Lenalidomidarm 11,3 Monate versus 4,7 Monate im Dexa-methason-Behandlungsarm. Auch die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit war mit 29,6 Monaten im Median für die Lenalidomidbehandlungsgruppe deutlich überlegen: Im Dexamethason-mono-Behandlungsarm lag die Gesamtüberlebensrate bei 20,2 Monaten. Die wesentlichsten Lenalidomid-assoziierten Grad 3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenien (27%) und Thrombozytopenien (10%). 5% der Patienten erlitten eine tiefe Beinvenenthrombose, 4% eine Lungenembolie. Zur Prävention infektiöser und hämorrhagischer Komplikationen sollten Patienten daher insbesondere zu Beginn der Behandlung regelmäßige Blutbildkontrollen erhalten, gleichzeitig empfiehlt sich eine Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen mit Acetylsalizylsäure.
Weitere Studien konnten überzeugende Daten dafür liefern, dass Lenalidomid auch bei prognostisch ungünstigen Chromosomenanomalien wie del(13) und t(4;14) komplette Remissionsraten von >10% und PR-raten von bis zu 70% erreicht. Laufende Studien in der Primärtherapie des multiplen Myeloms mit Lenalidomid/Dexamethason und anderen Kombinationstherapien werden weitere Einsatzmöglichkeiten der Substanz aufzeigen. Bei myelodysplastischen Syndromen hat Lenalidomid sowohl bei Patienten mit del(5q) chromosomaler Anomalie als auch bei Patienten mit non-del(5q) - Chromosomenaberrationen ein ausgeprägtes erythroides Regenerationspotential gezeigt. In der internationalen Phase II-Studie, die zur Zulassung der Substanz in den USA führte, wurden 145 Patienten mit niedrig-Risiko-MDS (low/int-1 nach IPSS) und del(5q) myelodysplastischen Syndromen behandelt. Dabei erreichten 64% der Patienten eine Transfusionsfreiheit nach einer mittleren Behandlungsdauer von 4,5 Wochen. Der mediane Hämoglobinanstieg betrug 5,4 g/dl mit maximalen Hämoglobinsteigerungen von bis zu 11 g/dl. Weitere 13% der Patienten reduzierten ihren Transfusionsbedarf um mindestens 50%, ohne jedoch vollständig transfusionsfrei zu werden. Erstaunlicherweise erreichte die Substanz auch zytogenetische Komplettremissionen bei 45% der Patienten. Dabei waren sowohl das erythroide als auch das zytogenetische Ansprechen unabhängig von chromosomalen Zusatzaberrationen, so dass komplette Remissionen auch bei Patienten mit komplex-aberranten
Karyotypen oder Chromosom-7-Veränderungen beobachtet wurden.
Die mediane Dauer des Ansprechens beträgt nach jüngsten Analysen 116 Wochen, im eigenen Patientengut sind behandelte Patienten auch nach über 50 Monaten noch transfusionsfrei. Die hauptsächlichen Nebenwirkungen der Substanz bestehen in einer transienten Neutropenie und Thrombozytopenie, die in über 50% der Patienten im Schweregrad 3 und 4 nach WHO auftritt. Mit Lenalidomid behandelte Patienten sollten daher für mindestens 8 Wochen wöchentliche Blutbildkontrollen erhalten, um infektiöse Komplikationen und Blutungen zu minimieren. Weitere typische Lenalidomid-induzierte Nebenwirkungen waren Diarrhoe, Juckreiz und Muskelkrämpfe, die jedoch üblicherweise nur im Stärkegrad 1 und 2 nach WHO auftraten. Thrombotische Komplikationen sind bei myelodysplastischen Syndromen nur selten aufgetreten, meist bei Patienten mit anamnestischer Thromboembolie.
In weniger als 5% der behandelten Patienten trat eine Hypothyreose auf, die autoimmuner Natur war und eine Schilddrüsensubstitutionstherapie notwendig machte. Eine Analyse von 50 del(5q)-Patienten wies eine risikobezogene Leukämieübergangsrate Lenalidomid-behandelter Patienten auf: Patienten mit zusätzlichen Chromosomenaberrationen oder erhöhtem medullärem Blastenanteil hatten höhere Leukämieübergangsraten als Patienten mit isolierter 5q-Anomalie.
Insgesamt lagen die Leukämieübergangswahrscheinlichkeiten jedoch im aus der Literatur zu erwartenden Rahmen.
Non-del(5q) Patienten sind ebenfalls im Rahmen einer Phase II-Studie mit Lenalidomid behandelt worden. 77% der behandelten Patienten hatten einen normalen Karyotyp. In der intent-to-treat Analyse erreichten 27% aller Patienten eine Transfusionsfreiheit, weitere 17% reduzierten ihre Transfusionsbedürftigkeit um >50%. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 4,5 Wochen, die mediane Zeitdauer des Ansprechens war 41 Wochen. Die Nebenwirkungen von Lenalidomid bei non-del (5q) Patienten sind vergleichbar denen bei del(5q), allerdings traten sie nur in etwa der Hälfte der Patienten in demselben Stärkegrad auf. Von besonderer Wichtigkeit ist, dass die Lenalidomiddosierungen in den Indikationen multiples Myelom und myelodysplastisches Syndrom unterschiedlich sind: Während beim multiplen Myelom 25 mg p.o. täglich als Initialdosis verabreicht werden, beträgt die Anfangsdosis bei MDSPatienten 10 mg p.o. täglich, und muss bei Grad 3-4-Nebenwirkungen auf 5 mg täglich oder jeden 2. Tag verringert werden.
Lenalidomid hat sich mittlerweile in der Therapie des multiplen Myeloms etabliert und wird aktuell im Rahmen klinischer Studien sowohl in der Erstbehandlung als auch in Kombinationen mit anderen Substanzen geprüft. Die Ausweitung der Behandlungsmöglichkeiten durch immunmodulatorische Moleküle und andere nicht-zytostatische Medikamente verspricht ittelfristig eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten bei verlängerter Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse bei myelodysplastischen Syndromen sind vielversprechend: Bei Patienten mit del(5q)-Karyotyp ist die Substanz international etabliert, bei Patienten ohne del(5q)-Aberrationen wird sie längerfristig eine Rolle spielen, wenn andere Therapieansätze ohne hämatologisches Ansprechen bleiben.