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FLT3-Inhibitoren

Erstellt von: A. Hellenbrecht , letzte Änderung: 17.02.2009

Autor: Dr. med. Christian Brandts, Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main, aus Rundbrief 02/2009

Flt3 ist eine Rezeptortyrosinkinase, die bei ca. einem Drittel aller AMLPatienten durch Mutation konstitutiv aktiviert ist: entweder durch Punktmutationen in der Kinase-Domäne (sog. Flt3-TKD, 8-10%) oder durch Insertion von Aminosäuresequenzen in der juxtamembranären Domäne oder im „ß-sheet“ des Rezeptors (sog. Flt3-ITD, 20-25%). Zudem wird auch der nicht-mutierte Flt3-Rezeptor auf der Blastenoberfläche fast aller AML-Patienten hoch exprimiert. Die Anwesenheit von Flt3-ITD ist mit einer schlechten Prognose der AML im Erwachsenen- und Kindesalter assoziiert.
Diese Ergebnisse haben eine rationale Arzneimittelentwicklung angestoßen. Mehrere Tyrosinkinase-Inhibitoren hemmen Flt3, deren Wirksamkeit in zahlreichen präklinischen Modellen nachgewiesen wurde. Als Monotherapie konnte mit mehreren Flt3-Inhibitoren in klinischen Phase I und II Studien ein günstiges Toxizitätsprofil sowie die biologische Wirksamkeit dieser Substanzen gezeigt werden. Anders als bei der Modellerkrankung CML war das Ansprechen bei AML-Patienten meist jedoch nur von kurzer Dauer und auf periphere Blastenzahlen beschränkt. Remissionen wurden selten beobachtet.
Die offensichtlich rasche Resistenzentwicklung hat zur klinischen Prüfung dieser Substanzen in Kombination mit konventioneller Chemotherapie geführt. Mehrere Flt3-Inhibitoren befinden sich derzeit in der Phase I und II und Midostaurin in der Phase III der klinischen Prüfung.
Sorafenib ist ein oral verfügbarer Multikinase-Inhibitor, der neben Flt3 auch Kit, VEGFR2, PDGFR und Raf inhibiert. In einer multizentrischen, randomisierten Phase II Studie wird der Einsatz von Sorafenib in Kombination mit konventioneller Chemotherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter AML geprüft (LKP: H. Serve, Frankfurt am Main). An dieser Studie nehmen 18 Zentren in Deutschland teil. Die Rekrutierung konnte im Juli 2008 abgeschlossen werden, erste klinische Ergebnisse werden nach Abschluss der Behandlungsphase in 2009 erwartet. Bei Patienten im ersten AML-Rezidiv mit Nachweis einer Flt3-Mutation wurde der Einsatz des potenten Kinase-Inhibitors CEP701 in einer internationalen, multizentrischen randomisierten Phase II Studie in Kombination mit Chemotherapie geprüft (LKP in Deutschland: G. Ehninger, Dresden). Hier konnte die Rekrutierung im Dezember 2008 erfolgreich beendet werden. Am weitesten in der klinischen Entwicklung ist das Staurosporin-Derivat Midostaurin (PKC412): nach viel versprechenden Ergebnissen in Phase I und II wird derzeit in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten Phase III Studie der Einsatz von oralem Midostaurin in Kombination mit Standardchemotherapie bei Patienten unter 60 Jahre mit mutiertem Flt3 geprüft (LKP in Deutschland: G. Ehninger). Diese Studie rekrutiert derzeit aktiv an 70 Zentren in Deutschland. Beteiligte Studiengruppen sind die SAL, die AMLSG und die OSHO. Diese und weitere klinische Studien werden den Stellenwert der Flt3-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie in der Behandlung der AML bewerten. Sie werden aber auch wichtige Fragen zu Resistenzmechanismen aufwerfen.
Das Konsortium „Oncogene Networks in AML“, bestehend aus zehn deutschen Forschungsgruppen, hat es sich zur Aufgabe gemacht diese Resistenzmechanismen zu verstehen um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln (Sprecher: H. Serve, http://oncogenenetworks.org, gefördert durch die Deutsche Krebshilfe). Zu Flt3-Inhibitoren sind zurzeit verschiedene Studien im Deutschen Leukämie-Studienregister aktiv.