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Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 28.03.2007, letzte Änderung: 17.02.2009

Neue Therapiemöglichkeiten bei Tumorerkrankungen

Autor: Dr. G. Fingerle-Rowson, Universität Köln für Teilprojekt Molekulare Therapien (TP27), Stand: März 2006

Einleitung

Trotz aller Fortschritte in der Therapie von malignen Erkrankungen wie Leukämien und Lymphomen sind die Erfolge der Behandlungsstrategien basierend auf Zytostatika und autologer/allogener Knochenmarkstransplantation weiterhin verbesserungsbedürftig. Die rasante Entwicklung der Molekularbiologie in den vergangenen Jahrzehnten bereitete die Grundlagen um komplexe Vorgänge wie Zellzyklus und Zelltod (Apoptose) besser zu verstehen. Die kommenden Jahrzehnte werden nun von den Früchten dieser Arbeit geprägt sein, denn das bessere Verständnis der Pathogenese der malignen Erkrankungen führt nun zur Entwicklung neuer Therapieansätze. Neben der Hemmung der Neoangiogenese (=tumor-induzierten Gefässneubildung), die in den 90iger Jahren eine wesentliche und neue Therapiesäule bei der Behandlung von Krebserkrankungen einführte, erleben wir nun die Entwicklung einer weiteren Reihe von Neuerungen, die aus der molekularbiologischen Forschung herstammen und auf neuen Therapieprinzipien basieren. Dieser Artikel soll dem Leser einen Überblick über die Entwicklung von Proteasom-Inhibitoren bei malignen Erkrankungen des hämatopoietischen Systems geben.

Das Ubiquitin-Proteasom-System

Proteasomen sind grosse Protein(= Eiweiss-)komplexe, welche in vielen Kopien in der Zelle vorhanden sind und über die ganze Zelle verteilt vorkommen. Jedes 26S-Proteasom besteht aus einem zentralen Zylinder (20S-Komplex), welcher aus mehreren verschiedenen Proteasen (= eiweisspaltenden Enzymen) besteht, deren aktive Zentren zum inneren Lumen hin gerichtet sind. In diesem Zylinder werden die eingeschleusten Proteine durch die Proteasen zu kleinen Peptiden (=Eiweißstückchen) mit einer Länge von 3-22 Aminosäuren abgebaut (Abb.1).

Abb.1: Das Proteasom
Links: Eine Vielzahl von Proteasomen (Elektronenmikroskopie)
Rechts: 3D-Modell eines Proteasoms hergestellt durch computer-assistierte Verarbeitung elektronen-mikroskopischer Bilder.
[von Peters JM et al., J Mol Biol. 1993, 20;234:932-7]

 

Welche Proteine in den Zylinder eingeschleust werden, wird durch einen weiteren Komplex aus mehreren Proteinen (19S-regulatorische Untereinheit) bestimmt, der den „Deckel“ des Zylinders bildet und die zur Degradation bestimmten Proteine bindet. Der „Deckel“ erkennt die zur Degradation bestimmten Proteine anhand ihrer chemischen Modifikation durch Ubiquitin-Seitenketten (Ubiquitinierung, Abb.2).

Abb.2: Prinzip der Ubiquitinierung
Ein E1 ubiquitin-aktivierendes Enzym aktiviert Ubiquitin durch eine Thiolesterbindung zwischen dem C-terminalen Glycin von Ubiquitin und einem Cystein von E1. Eines von mehreren E2 ubiquitin-konjugierenden Enzymen transferiert die aktivierte Ubiquitin-Seitenkette auf eine E3 Ubiquitin-Ligase, welche dann Ubiquitin-Seitenketten an das zu degradierende Protein durch kovalente Bindung anbringt. Ub = Ubiquitin, ATP = Adenosin-triphosphat. Modifiziert aus Voorhees PM et al., Clin Cancer Res. 2003 15;9(17):6316-25.

 

Proteasomhemmung als neuer Ansatz in der Tumortherapie

Die Aktivität vieler Proteine wird über den Abbau des Proteins reguliert. Hierbei spielt das 26S Proteasom eine entscheidende Rolle, da es über 80% aller zellulären Enzyme abbaut [1]. Während man anfänglich das Proteasom als eine Art zellulärer „Müllabfuhr“ ansah, ergab die Forschung des letzten Jahrzehnts, dass die Proteindegradation über das Proteasom gerade bei den kurzlebigen Proteinen, die Zellzyklus, Zellwachstum und Zelldifferenzierung regulieren eine bedeutende Rolle spielt. Indem es den Umsatz dieser Proteine durch zeitgenaue Degradation kontrolliert, spielt das Proteasom eine wichtige Rolle in der Erhaltung der zellulären Homöostase. Substrate des Proteasoms sind Zellzyklusregulatoren, Signalmoleküle, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren und antiapoptotische Proteine .
Eine Störung in der regelrechten Zerstörung dieser Proteine verursacht eine Störung des Gleichgewichts dieser Proteine in der Zelle. Dies interferiert mit der Aktivierung der Signaltransduktionswege, die notwendig sind um die Tumorzellen zu erhalten, und daher kommt es zu einer Hemmung der zellulären Vermehrung und zum programmierten Zelltod (Apoptose).
Die Hemmung der Proteindegradierung über das Proteasom stellt eine neue Therapieoption für die Behandlung von malignen Erkrankungen dar, insbesondere da gezeigt werden konnte, dass maligne Zellen sensibler als normale Zellen auf die Proteasomhemmung reagieren. Zum Beispiel waren ras/c-myc-transformierte Fibroblasten oder c-myc-transformierte Lymphoblasten bis zu 40fach sensibler für proteasom-inhibitor-induzierte Apoptose als normale oder lediglich immortalisierte Fibroblasten und Lymphoblasten [2]. CLL-Zellen waren ~10fach sensitiver auf den Proteasom-Inhibitor Lactacystin als normale Lymphozyten [3]. CD34-positive hämatopoietische Vorläuferzellen von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie waren ca. dreifach sensitiver auf Proteasom-Inhibitoren als Zellen von normalen Probanden [4]. Maligne Plasmazellen von Plasmozytom Patienten waren 20-40fach sensitiver für Bortezomib-induzierte Apoptose als mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut [5]. Diese Beobachtung trifft auch auf die malignen Stamzellen bei Leukämien zu, denn auch bei AML-Patienten waren die leukämischen Stammzellen sensitiver auf den Peptid-Aldehyd MG132 als normale Blutstammzellen [6].

Eine Reihe von Untersuchungen deutet darauf hin, dass mehrere Funktionen des Ubiquitin-Proteasom-Systems bei der malignen Transformation gestört werden. Zum Beispiel besitzen CLL-Zellen eine dreifach höhere Proteasomaktivität als normale Lymphozyten [7]. Verstärkte proteasomale Degradierung des Zellzyklusinhibitors p27 geht einher mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit Kolonkarzinom und Mantelzell-Lymphom [8,9]. Genexpressionsanalysen bei Myelomzellen haben interessanterweise ergeben, dass POH1, ein 26S Proteasom-assoziiertes Protein in der Subgruppe mit der schlechten Prognose differentiell exprimiert ist [10]. POH1-Überexpression vermittelt Resistenz gegenüber mehreren Chemotherapeutika wie Doxorubicin und UV-Bestrahlung [11]. Ein anderer interessanter Befund derselben Arbeit war, dass das CDC34-Gentranskript in Myelomzellen im Vergleich mit normalen Plasmazellen stark hochreguliert ist. CDC34 ist Teil eines E2/E3 Komplexes, welcher für die Ubiquitinierung einer Reihe von bedeutsamen Substraten wie p27 verantwortlich ist. Kürzlich zeigte sich auch in pharmakogenomischen Analysen an Patientenmaterial einer Phase II Studie mit Bortezomib beim Plasmozytom, dass Cullin4A, ein Teil eines E3 Ubiquitin-Ligase Komplexes, als ein guter Prädiktor für das Therapieansprechens genutzt werden könnte (Mulligan G. et al., Blood, 100: 391a 2002 abstr.).
Auch wenn viele dieser Befunde noch teilweise spekulativ sind, weisen sie doch gemeinsam darauf hin, dass eine gestörte Funktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems eine pathogenetische Rolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen spielen könnte. Damit stellt dieses System auch ein Target für eine potentielle Tumortherapie dar. Neben dem bereits lange bekannten Proteasom-Inhibitor Lactacystin wurden in den letzten Jahren auch neue Inhibitoren entwickelt, von denen sich die Substanz Bortezomib (PS-341, N-(2,3-pyrazine)carbonyl-L-phenylalanine-L-leucine boronic acid) von Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA, bisher aufgrund ihres günstigen Wirksamkeits- und Toxizitätsprofils durchgesetzt hat.

Bortezomib

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (PS-341, N-(2,3-pyrazine)carbonyl-L-phenylalanine-L-leucine boronic acid,) wurde im Mai 2003 in den USA zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und therapierefraktärem Plasmozytom zugelassen. Bortezomib hemmt die Aktivität des 20S Proteasoms bereits in sehr niedriger Konzentration (IC50 7 nM) [12]. Da es sehr rasch aus dem Blutkompartment verschwindet (>90% binnen 15 min nach intravenöser Gabe), sind Spiegelbestimmungen schwierig [13](Nix D et al., Proc. Am Soc Clin Oncol, 2001, abstr.). Anstelle der Bortezomib-Spiegelbestimmung kann man die zelluläre Aktivität des 20S-Proteasoms als read-out-Assay nehmen. In präklinischen Experimenten an Mäusen, Ratten und Affen konnte gezeigt werden, dass Konzentrationen von Bortezomib, welche bis zu eine 80%ige Hemmung des 20S-Proteasoms bewirken, gut vertragen werden, während höhere Konzentrationen toxisch sind und zu raschem Tod führen können [12]. Studien mit radioaktiv-markiertem PS-341 zeigten, dass die meisten Organe ungefähr die gleiche Menge an Inhibitor erhielten, nur das zentrale Nervensystem, der Hoden und die Augen sind vor Bortezomib geschützt [12]. . Die Halbwertszeit von Bortezomib beträgt mehr als 40 Stunden. Die maximale Proteasomhemmung tritt innerhalb der ersten Stunde auf und die Proteasomfunktion erholt sich wieder innerhalb von 72 bis 96 Stunden nach Gabe von Bortezomib. Bortezomib wird hauptsächlich durch oxidative Deboronierung zu einem von zwei Enantiomeren abgebaut, welche sowohl renal wie auch über die Galle ausgeschieden werden. In vitro konnte gezeigt werden, dass Bortezomib ein Substrat von mehreren Cytochrom P450 Isoenzymen ist.

Toxikologische Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Affen ergaben, dass im Wesentlichen gastrointestinale Nebenwirkungen wie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Durchfälle die Hauptnebenwirkungen von Bortezomib sind. Auch beim Menschen sind die Nebenwirkungen mild und durch supportive Maßnahmen zu beherrschen. Typisch sind gastrointestinale Symptome, periphere Neuropathie, neuropathische Schmerzen und Thrombozytopenie. In Einzelberichten ist über eine schwere Hepatitis sowie über irreversiblen Hörverlust berichtet worden [14, 15].
Die übliche Dosierung von Bortezomib ist 1,3 mg/m2 gegeben an Tagen 1, 4, 8, und 11. Diese Therapie wird am Tag 22 wiederholt für ca. 6-8 Zyklen.
Bei Patienten mit vorbestehender Überwässerung und mit einer Thrombozytopenie < 70 G/l sollte Bortezomib nur vorsichtig gegeben werden. Dosisreduktionen werden bei Patienten mit peripherer Neuropathie, nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder höher sowie bei hämatologischer Toxizität Grad 4 empfohlen. Gezielte Studien zur Interaktion von Bortezomib mit anderen Medikamenten sind noch nicht durchgeführt worden, aber Bortezomib wurde bereits mit verschiedenen zytostatischen Medikamenten gemeinsam gegeben, ohne dass bedeutende Veränderungen in seiner Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik beobachtet wurden [16].

Effektivität von Bortezomib

Präklinische Studien zeigten, dass Bortezomib das Tumorwachstum hemmt, Apoptose induziert, eine Resistenz gegenüber Standardchemotherapeutika und ionisierender Strahlung überwinden kann und die Angiogenese hemmt. In Phase I-Studien wurde die Wirksamkeit von Bortezomib alleine oder in Kombination mit Standardchemotherapeutika bei Patienten mit fortgeschrittenen hämatologischen Neoplasien oder soliden Tumoren meist ohne grössere zusätzliche Toxizität gesehen. In Phase II-Studien konnte die tumorhemmende Wirkung bei Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Plasmozytom und Non-Hodgkin-Lymphom gesichert werden. Bei Patienten mit Nierenzellkarzinom im Stadium IV waren die Ergebnisse weniger beeindruckend.
Im Folgenden soll die Effektivität von Bortezomib bei einzelnen hämatologischen Krankheitsbildern dargestellt werden.

Multiples Myelom ( = Plasmozytom)

Proteasom-Inhibitoren stellen beim Multiplen Myelom eine neue Klasse an Wirksubstanzen dar, da sie durch Hemmung der NF-B-vermittelten Interleukin 6-Produktion die Myelomzellen in ihrem Mikromilieu des Knochenmarks angreifen. Einerseits hemmt Bortezomib die Bindung der Myelomzellen an die Stamzellen und somit die dadurch ausgelöste IL-6-Sekretion, andererseits blockiert es die Angiogenese im Knochenmark. Genanalysen konnten zeigen, dass es während einer Bortezomib-Therapie zu einer transkriptionellen Herunterregulation von Wachstums- und Überlebenspathways kommt, während die Apoptose-, die Ubiquitin/Proteasom- und die heat shock-Proteine hochreguliert werden [17]. Daher ist es verständlich, dass Bortezomib Apoptose in Plasmozytomzellen, auch wenn sie bereits resistent auf konventionelle Chemotherapeutika sind, induzieren kann.

In einer multizentrischen Phase II-Studie mit Bortezomib bei Patienten mit fortgeschrittenem und stark vorbehandeltem Plasmozytom wurde eine Komplettremission nach Blade-Kriterien bei 10% der Patienten gesehen, davon waren 40% auch paraprotein-negativ [18]. Das Gesamtansprechen lag bei 35%, in 24% der Fälle konnte eine stabile Erkrankung erreicht werden. Die mediane progressionsfreie Zeit lag bei 7 Monaten, die mediane Remissionsdauer betrug 12,7 Monate. Da präklinische Studien einen additiven Effekt von Dexamethason und Bortezomib ergeben hatten [5], wurde Dexamethason bei den Patienten, die entweder einen Progress erlitten oder unter Bortezomib alleine lediglich eine Stabilisierung der Erkrankung erreichten, hinzugegeben, wodurch es in 18% der auswertbaren Patienten zu einer zusätzlichen Remission kam [19].

Die erste Zwischenanalyse einer internationalen, randomisierten Phase III-Studie zum Vergleich von Bortezomib mit Hochdosis Dexamethason beim rezidivierten Plasmozytom ergab einen signifikanten Benefit im Bortezomib-Arm basierend auf der progressionsfreien Zeit und dem Gesamtüberleben. Aus diesem Grund wurde der Dexamethason-Arm geschlossen und allen Patienten erlaubt in den Bortezomib-Arm zu wechseln (Richardson PG et al., Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:558 abstr.).
Studien, bei welchen Bortezomib in Kombination mit anderen Substanzen wie z.B. pegyliertes liposomales Doxorubicin, Melphalan und Thalidomid gegeben wurde, erbrachten viel versprechende Ergebnisse, da die Toxizität beherrschbar war und die Patienten, die bereits auf die Einzelsubstanzen refraktär waren, immer noch auf die Kombination ansprachen (Yang H et al.,Blood. 2003;102:235 abstr.)( Zangari M et al., Blood. 2003;102:236abstr.)(Orlowski RZ et al., Blood. 2003;102:449 abstr.)(Cavenagh JD et al., Proc ASCO. 2004;23:568 abstr.).

Niedrig-maligne NonHodgkin-Lymphome

Die Effektivität von Bortezomib bei niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) wurde bisher in wenigen publizierten Studien untersucht.
Eine Phase II-Studie vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, an Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Mantelzell-Lymphom (MCL), small lymphocytic lymphoma (SLL) oder CLL sowie Marginalzonenlymphom erreichte eine Gesamtansprechrate von 58%. Die Patienten mit follikulärem Lymphom (n=10) erreichten zwei Komplettremissionen (20%, eine davon im Knochenmark unbestätigt) und vier Teilremissionen (40%). Bei allen Patienten war die Remission von Dauer (3-24 Monate).
Von den Patienten mit Mantelzell-Lymphom (n=11) wurden eine Komplettremission (9%), vier Teilremissionen (36%) und vier stabile Erkrankungen (36%) berichtet. Die Patienten mit Marginalzonenlymphom (n=2) erreichten eine Teilremission, welche 8 bzw. 11 Monate andauerte. Ingesamt wurde Bortezomib gut vertragen und die häufigsten Nebenwirkungen waren Lymphopenie und Thrombozytopenie [20]).
Eine Phase II-Studie am MD Anderson Cancer Center, Houston, untersuchte die Wirksamkeit und Toxizität von Bortezomib bei 60 Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem B-NHL. 33 Patienten hatten ein Mantelzell-Lymphom, 12 ein diffuses grosszelliges B-NHL (DLCL), 5 ein follikuläres Lymphom (FL), 3 ein transformiertes follikuläres Lymphom, 4 ein lymphozytisches Lymphom (SLL), 2 einen M. Waldenström (WM) und 1 Patient ein Marginalzonenlymphom. Von den Patienten mit Mantelzell-Lymphom erreichten 12 von 29 eine Remission (6 x Komplettremission, 6 x Teilremission), was einem Gesamtansprechen in dieser Entität von 41% entspricht. Über einen Beobachtungszeitraum von 9,3 Monaten war die mediane Zeit zur Progression noch nicht erreicht. Von den Patienten mit B-NHL sprachen 4 von 21 auswertbaren Patienten an, was einem Gesamtansprechen von 19% entspricht (2 x Komplettremission bei SLL und FL, 2 x Teilremission bei DLCL und WM)[21].
Damit zeigt Bortezomib eine viel versprechende Aktivität bei niedrig-malignen Non-Hodgkin-Lymphomen. Klar wurde aber auch, dass die Wirksamkeit von Bortezomib alleine wahrscheinlich nicht ausreichend ist, so dass es in Zukunft in Kombination mit anderen zytotoxischen und biologischen Therapeutika getestet werden wird.

Chronische lymphatische Leukämie:

Fludarabin ist derzeit das Standard-Chemotherapeutikum bei der B-CLL und wird in Kombination mit Glukokortikoiden, anderen Zytostatika oder Antikörpern eingesetzt. Bortezomib besitzt in vitro signifikante proapoptotische Aktivität auf CLL-Zellen und behält diese auch in glukokortikoid-resistenten wie möglicherweise auch in fludarabin-resistenten Zellen [22, 23]. Diese interessanten Ergebnisse dieser Studien veranlassten das CLL Konsortium eine multizentrische Phase II-Studie mit Bortezomib bei Fludarabin-refraktären Patienten zu beginnen. Die Ergebnisse dieser Studie stehen derzeit noch aus.
Kürzlich wurde eine weitere in vitro-Studie zur Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit den Purinnukleosidanaloga Cladribine (2-CdA) oder Fludarabin bei der CLL publiziert. Hier führte Bortezomib alleine ebenfalls zu einer signifikanten, dosis-abhängigen Zytotoxizität, welche in Kombination mit niedrig-dosiertem 2-CdA oder Fludarabin additiv war. Der Effekt von Bortezomib in Kombination war wesentlich ausgeprägter auf die malignen Zellen als auf normale CD3-positive Lymphozyten [24].

Chronische myeloische Leukämie (CML):

Eine Reihe von experimentellen Daten sprechen für einen Einsatz von Bortezomib bei der chronischen myeloischen Leukämie. In BCR/Abl-positiven Zellen wird zum Beispiel der CDK-Inhibitor p27, welcher Wachstumsstopp vermittelt, über das Proteasom abgebaut [25]. Auch die NF-B vermittelte Hemmung der Apoptose kann durch Proteasom-Inhibitoren blockiert werden, da diese die Degradation des NF-B-Inhibitors I-B verhindern [26]. Es wurde auch berichtet, dass eine Behandlung der humanen CML Zelllinie K562 mit Proteasom-Inhibitoren zu einer signifikanten Verminderung der BCR/Abl-Expression sowie seiner Selbstaktivierung über Autophosphorylierung führt und damit den programmierten Zelltod der Leukämiezellen herbeiführte (Ping Dou et al., J Pharmacol Exp Ther, 1999). In vitro-Daten anhand von verschiedenen BCR/Abl-positiven und negativen sowie Gleevec-sensitiven und –resistenten Zelllinien zeigen, dass Bortezomib das Wachstum dieser Zellen unabhängig vom Gleevec-Resistenzstatus hemmt. Interessanterweise wurde auch beschrieben, dass die sequentielle Gabe von Gleevec und Bortezomib synergistisch, während die gleichzeitige Gabe antagonistisch wirkt. Der genaue Mechanismus für diesen Effekt ist derzeit Gegenstand weiterer Untersuchungen. Ferner konnten Arbeiten zeigen, dass Bortezomib in Kombination mit Histon-Deacetylasehemmern oder Flavopiridol die Zytotoxizität dieser Substanzen auf CML-Zellen deutlich erhöht [27, 28].
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Bortezomib eine viel versprechende Substanz bei der Behandlung der CML ist und insbesondere bei Gleevec-resistenten Patienten eine zusätzliche Bedeutung erhalten könnte.

Primary effusion lymphoma):

In vitro-Studien zeigen, dass Bortezomib bei Zelllinien von Primary effusion lymphoma (PEL), einem Subtyp der NHL, welches mit einer Infektion durch humanes Herpes-Virus 8 (HHV8) assoziiert ist, die Proliferation hemmt und Apoptose induziert. Der Zelltod ging einher mit einer Hemmung des NF-B Signaltransduktionsweges, mit einer Hochregulation der Tumorsuppressoren p53, p21 und p27 sowie mit einer Aktivierung der proteolytischen Caspasen. In Kombination mit Chemotherapeutika ergab die Behandlung der Zellen mit Bortezomib eine synergistische oder additive Wirkung. Insgesamt zeigen diese Daten, dass Bortezomib eine wirksame Substanz bei der Behandlung der PEL sein könnte [29, 30].

Plasmazell-Leukämie:

Die Plasmazell-Leukämie stellt eine höchst aggressive Form der monoklonalen Gammopathie dar, für die dringend neue Therapiestrategien benötigt werden. In vitro senkte Bortezomib die Plasmazellzahlen und war in der Wachstumshemmung effektiver als Dexamethason oder Doxorubicin. An einem stark vorbehandelten Patienten mit sekundärer Plasmazell-Leukämie mit schwerer Anämie und Thrombozytopenie erreichte Bortezomib eine Normalisierung des Blutbildes und der Patient benötigte keine Bluttransfusionen mehr [31].

T-Zell-Lymphome und HTLV-I assoziierte T-Zell-Leukämien/Lymphome beim Erwachsenen

Die HTLV-I assoziierten T-Zell-Leukämien (ATL) und die HTLV-I-negativen peripheren T-Zell-Lymphome haben eine schlechte Prognose. Durch in vitro-Untersuchungen mit Zellen von diesen Patienten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib das Zellwachstum hemmt und Apoptose induziert, während ruhende oder normale aktivierte T-Lymphozyten nicht beeinträchtigt wurden. Die Kombination mit Doxorubicin oder Etoposid ergab eine additive Wachstumshemmung [32].

Akute Leukämien:

Derzeit gibt es keine publizierten Studien zur Effektivität von Bortezomib bei akuten Leukämien. Aufgrund des bisher publizierten Wirkmechanismus ist aber eine Wirksamkeit dieser Substanz auch bei akuten Leukämien anzunehmen.

Resistenz auf Bortezomib

Wie bei allen Substanzen mit zytotoxischem Potential, scheint es auch bei Bortezomib zelluläre Mechanismen zu geben, die der Zelle erlauben der zelltod-induzierenden Wirkung von Bortezomib zu entkommen. In vitro-Daten an Zellen von CLL-Patienten zeigen, dass die Sensitivität von CLL-Zellen gegenüber Bortezomib sehr unterschiedlich (bis zu einem Faktor 1000, Range < 10nM bis 10µM) sein kann. Es scheint auch Fälle zu geben, die Bortezomib resistent sind [23]. Dies wird insbesondere auch in den bisher publizierten Studien zum Plasmozytom deutlich, bei denen z.B. 65% der teils stark vorbehandelten Patienten auf Bortezomib nicht ansprechen [33].

Zusammenfassung und Ausblick

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib (PS-341, Velcade) ist der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse von Tumortherapeutika, welche die Funktion des Proteasoms hemmen. Bortezomib zeigt neben den soliden Tumoren, welche nicht Gegenstand dieser Darstellung waren, bei einer Reihe von hämatologischen Erkrankungen ein günstiges Wirkungs- und Toxizitätsprofil. Seine klinische Einsetzbarkeit hat sich bereits in vielen Studien bei hämatologischen Erkrankungen gezeigt. Aufgrund des viel versprechenden und neuartigen Wirkmechanismus ist es wahrscheinlich, dass die Substanzklasse sich zu einer neuen Säule der Tumortherapie bei soliden und hämatologischen Tumorerkrankungen entwickeln wird.

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