Kompetenznetz Ärzte Therapie Neue Substanzen Aurorakinaseinhibitoren  · 

Aurorakinase als Zielstruktur in der Krebsbehandlung

Erstellt von: A. Hellenbrecht , letzte Änderung: 05.03.2009

Autor: PD Dr. med. Oliver G. Ottmann, Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main aus Rundbrief 02/2009

Einführung

Aurorakinasen (AK) repräsentieren eine Familie von evolutionär hochkonservierten Serin/Threonin Kinasen, deren wichtigste Funktion der Aufbau mitotischer Spindeln ist. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass sowohl eine zu niedrige als auch eine zu hohe Aktivität der Aurorakinasen mit genetischer Instabilität einhergeht. Aurora Dysfunktion kann Aneuploidie, mitotischen Arrest und nachfolgend Zelltod infolge von Apoptose hervorrufen. In Säugetierzellen wurden bislang drei Homologe der Aurorakinasen (A, B, und C) identifiziert. Diese weisen ein hohes Maß an Sequenzhomologie in ihrer katalytischen Domäne auf, scheinen sich aber in ihrer Funktion deutlich zu unterscheiden.

Aurora A

Aurora A ist das bislang am besten untersuchte Mitglied der AK Familie. In experimentellen Mausmodellen war die Überexpression der Aurorakinase A tumorauslösend. Eine Überexpression und/oder Amplifikation des humanen Aurora A Kinase Gens konnte bei verschiedenen Tumorerkrankungen nachgewiesen werden; hierzu gehören Karzinome von Brust, Prostata, Pankreas, Harnblase, Ösophagus, Ovar, Endometrium und Magen, sowie Gliome, Medulloblastome und non–Hodgkin Lymphome wie z.B. das Mantelzell-Lymphom. Zahlreiche Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen Dysregulation von Aurora A und schlechter histologischer Differenzierung, höherem Tumorstadium und ungünstiger Prognose des Patienten. Die Verbindung zwischen Aurora A Überexpression und Aneuploidie legt zudem nahe, dass eine Überexpression von Aurora A verantwortlich ist für die Entstehung zusätzlicher genetischer Alterationen, die für die „multi-step Carcinogenesis“ erforderlich sind. Des Weiteren spielt Aurora A eine Rolle bei der Regulation von c-Myc und der Telomeraseexpression, und es wurde nachgewiesen, dass p53 ein Substrat von Aurora A ist. Interessanterweise induziert die Aurora A Überexpression experimentell eine Resistenz gegenüber Zytostatika wie Paclitaxel, die gegen Tubulin gerichtet sind. Ursächlich scheint dafür die verstärkte Ausbildung mitotischer Spindeln während der Mitose zu sein.

Aurora B

Im Unterschied zu Aurora A ist die Aurora B Kinase die katalytische Komponente des “chromosomal passenger complexes”, dem neben Aurora B noch drei weitere nichtkatalytische Untereinheiten angehören: Survivin, INCEP und Borealin. Aurora B ist bei einer Vielzahl von Tumortypen häufig hoch exprimiert, oft gleichzeitig mit Aurora A. Obwohl die Fähigkeit von Aurora B, Zellen zu transformieren, bislang nicht eindeutig gezeigt worden ist, wurde ebenfalls eine Assoziation zwischen Expressionsniveau und gesteigerter genetischer Instabilität sowie klinischem Verlauf beobachtet.

Aurorakinase Inhibitoren

Durch die o.g. Beobachtungen stieg das Interesse an der Familie der Kinasen als potentielle Ziele molekular gerichteter antineoplastischer Therapien. Während Aurora A zunächst als die relevantere therapeutische Zielstruktur angesehen wurde, legten spätere Untersuchungen eine gleichermaßen große Bedeutung von Aurora B bei der Karzinogenese nahe. Experimentelle Studien, in denen die Aurora Gene gezielt abgeschaltet wurden haben gezeigt, dass die Inhibition der Kinaseaktivität generell zu Zellzyklusarrest in der G2/M Phase und Induktion von Apoptose führt. Ebenso wurde gezeigt, daß ein knock-down von Aurora A die Zytotoxizität von Taxanen synergistisch steigert. In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue „small-molecule“ Inhibitoren von Aurorakinasen entwickelt, von denen sich derzeit mehrere in der präklinischen oder klinischen Prüfung befinden (Tabelle 1).

Spektrum der Aurorakinase-Inhibitoren

Diese Substanzen binden die ATPBindungsstelle der Aurorakinase, inhibieren im Allgemeinen also alle drei Mitglieder der Aurorakinase Familie, allerdings in unterschiedlichem Ausmaß. In Abhängigkeit vom Grad der Inhibition der verschiedenen
Aurorakinasen werden unterschiedliche Abschnitte der Mitose beeinflusst, mit potentiell unterschiedlichen zellulären Konsequenzen.
Bedeutsam ist auch, dass diese Substanzen nicht nur Aurorakinasen inhibieren, sondern in unterschiedlichem Ausmaß auch Aktivität gegenüber anderen Kinasen besitzen; hierdurch entstehen einigermaßen spezifische Muster der TK Inhibition (Tabelle 1). Diese unterschiedlichen Profile müssen bei der klinischen Entwicklung dieser Gruppe von Inhibitoren in Hinblick auf die Indikationen und Studienendpunkte berücksichtigt werden.

Zukünftige Klinische Entwicklung von Aurorakinase Inhibitoren

Ein besonderes Merkmal der genannten AK Inhibitoren ist ihre Fähigkeit, nicht nur unmutiertes BCRABL sondern auch Mutationen der Tyrosinkinase Domäne einschließlich der T315I Mutation zu inhibieren, die eine Resistenz gegenüber Imatinib und ABL-Inhibitoren der zweiten Generation vermitteln. Diese Eigenschaft macht diese Substanzgruppe besonders interessant für die Behandlung von Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie oder Philadelphia Chromosom positiver ALL, die ein hohes Risiko für das Auftreten dieser Mutationen haben. Die klinische Aktivität mehrerer dieser AK Inhibitoren gegenüber BCR-ABL positiven Leukämien wird derzeit in klinischen Studien geprüft.
Da AK Inhibitoren an kritischen Regulatoren des Zellzyklus angreifen, sind sie im strengen Sinne keine Substanzen mit Selektivität gegenüber Tumoren. Der Nachweis von Neutropenie als vorrangig dosislimitierender Toxizität in Phase I Studien zeigt, dass diese Substanzgruppe auch gegenüber der normalen Blutbildung eine starke antiproliferative Wirkung und damit Toxizität besitzt. Die Induktion von Polyploidie bei in vitro Kulturen normaler Mamma-Epithelzellen weist auf die theoretische Bedeutung klinischer Langzeiteffekte hin. Die bislang beobachtete klinische Tolerabilität war im Allgemeinen gut. Es wurden weder schwere Mukositis, Diarrhoe, periphere Neuropathie oder Alopezie beobachtet. Eine wichtige Frage bei der klinischen Entwicklung dieser Substanzen wird sein, ob bestimmte Tumorentitäten oder Untergruppen von Tumorerkrankungen eine besondere Suszeptibilität gegenüber den Aurorakinase Inhibitoren haben, und ob hierfür die Identifikation prädiktiver Biomarker gelingt.
Der therapeutische Stellenwert von AK Inhibitoren als antineoplastische Medikamente muss in klinischen Studien definiert werden. Aktuelle laufende Studien haben zudem das Ziel, die für verschiedene Tumorentitäten jeweils besten Applikationsweisen zu eruieren.
Zu Aurorakinase-Inhibitoren sind zurzeit verschiedene Studien im Deutschen Leukämie-Studienregister aktiv.