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AML Intergroup Vernetzungsstudie

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , letzte Änderung: 17.02.2009

06/2007

Autoren: T. Büchner, H. Döhner, G. Ehninger, A. Ganser, J. Hasford, D. Hoelzer,
R. Hehlmann, D. Niederwieser, M. Pfirrmann, M. Schaich, R. Schlenk
für die AML-Intergroup (aus Rundbrief Nr. 11 / 2007)

Die AML Intergroup bildete sich aus dem Zusammenschluss von anfangs 5 AML Studiengruppen in Deutschland. Bindeglied der Studien ist ein gemeinsamer Standardtherapiearm sowie eine generelle up-front Randomisierung, durch welche 10% der Patienten dem gemeinsamen Standardarm zugewiesen werden. Mit diesem Design folgte die AML Intergroup einer Empfehlung des Advisory Boards des Kompetenznetzes „Akute und Chronische Leukämien“. Durch die Fusion von zwei Studiengruppen besteht die Intergroup inzwischen aus vier teilnehmenden Gruppen. Abb. 1 beschreibt das Design BUECHNER2002. Die Therapie im gemeinsamen Standardarm (bisher für Patienten im Alter bis 60 Jahre) besteht aus zwei Kursen (Doppelinduktion) Standarddosis AraC / Daunorubicin (7+3 Schema) als Induktionstherapie und aus drei Kursen Hochdosis-AraC je 3g/m²x 6 innerhalb von 5 Tagen in monatlichem Abstand BUECHNER2002. Die vier einzelnen Studien benutzen jeweils eigene Protokolle zum Vergleich von Therapiealternativen, wobei die Aufzweigung der Arme entweder durch Randomisierung (R) oder hauptsächlich anhand von Risikogruppen (Aufzweigung ohne R) erfolgt. Die Vernetzungsstudie erlaubt einen Vergleich des Therapieergebnisses jeder Einzelstudie mit dem Ergebnis des Standardarms und auf diesem Wege auch mit den Ergebnissen der anderen Einzelstudien.
Die Zahl der rekrutierten Patienten hat inzwischen 2909 erreicht, wovon 288 in den Standardarm randomisiert wurden. Zur ersten protokollgemäßen Zwischenauswertung Ende 2004 zeigt Abb.2 die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in den vier Einzelstudien und im Standardarm. Vom aktuellen Update zur dritten Zwischenauswertung Ende 2006 zeigt Abb.3 das entsprechende Gesamtüberleben. Die bisherigen Ergebnisse der AML Intergroup Vernetzungsstudie führen zu wesentlichen Überlegungen über Potential und Limitierung verschiedener Studienstrategien. Die Ergebnisse müssen jedoch als vorläufig betrachtet werden. Ergänzungen der Dokumentation sowie eine Analyse der Risikoprofile werden z.Zt. noch ausgewertet.

AML Intergroup: ältere Patienten

Eine neue Vernetzungsstudie befasst sich mit den Patienten im Alter von 60 Jahren und darüber. Hierzu wurde der Standardarm modifiziert, in dem zur Induktion ein bis zwei Kurse 7+3 und zur Postremissionstherapie zwei Kurse AraC mit jeweils 1 anstatt 3g /m²angewandt werden. In die Vernetzungsstudie 60+ sind bisher insgesamt 350 Patienten eingegangen. Auf ihrem Symposium im Feb 2006 auf der Reisensburg behandelte die AML Intergroup die spezielle Problematik der „AML in the elderly“. Hierzu hielt Prof. Martin Tallman, North-western University Chicago eine Key Note Lecture.

Kontroverse zur Up-front Randomisation und gemeinsamem Standardarm

Das Konzept der AML Intergroup Vernetzungsstudie ist neuartig und erschließt ein großes Potential mehrerer Studien für die klinische Forschung. Das Konzept wurde nach der ersten Veröffentlichung BUECHNER2002 von Statistikern des MRC in Frage gestellt HILLS2003; diese präsentierten hypothetische Beispiele hierfür. In der Erwiderung BUECHNER2004A konnte die Vernetzungsstudie weiter begründet werden. Auf ihrem jüngsten Symposium im Februar 2007 auf der Reisensburg diskutierte die AML Intergroup die Problematik der „Randomization Strategies“ anhand von Key Note Lectures durch Prof. Keith Wheatley, Birmingham und Dr. Achim Heinecke, Münster.

Metaanalysen der AML Intergroup

Über die Studienvernetzung hinaus bildet die AML Intergroup eine Basis für Metaanalysen von Patienten in speziellen zytogenetischen Gruppen. So entstand die Analyse der bisher größten Fallzahl von CBF-Leukämien mit neuen therapeutischen und prognostischen Erkenntnissen bei t(8;21) und inv(16) im Alter <60 Jahre SCHLENK2004. Eine weitere Metaanalyse betraf Patienten mit Trisomie 8 SCHAICH2007.

Neue Prognosefaktoren

Die Prognose der AML in der Zukunft wie auch die differenzierte Therapie werden durch neue Biomarker wesentlich beeinflusst werden. Hierzu haben Autoren in Studiengruppen, die in der AML Intergroup zusammenarbeiten, entscheidend beigetragen. Die Fortschritte liegen auf dem Gebiet der Genexpressionsanalysen BULLINGER2004 und von Genmutationen (SCHNITTGER2005, DOEHNER2005, THIEDE2006, HAFERLACH2007). Hierdurch gelingt es auch, die Gruppe der Patienten mit normalem Karyotyp, die fast die Hälfte aller Patienten ausmacht, in ihrer Prognose weiter aufzuschlüsseln. So zeigen diese Patienten eine signifikant bessere Prognose, wenn bei ihnen eine Mutation von NMP1 in Abwesenheit einer FLT3 Längenmutation nachweisbar ist; dasselbe gilt für diese Patienten mit isolierter Mutation von CEBPA. Aus den neuen molekularen Prognosefaktoren ergibt sich auch die Aufgabe, Patientenpopulationen in prospektiven multizentrischen Therapiestudien auf die neuen Prognosefaktoren hin zu analysieren. Das gilt auch für die in der AML Intergroup kooperierenden Einzelstudien sowie für die Patienten im gemeinsamen Standardarm.

Abbildung 1: Design der AML Intergroup Vernetzungsstudie, bisher für Patienten im Alter unter 60 Jahre. Gemeinsamer Standardarm: Induktionstherapie zwei Kurse 7+3, Postremissionstherapie drei Kurse Hochdosis AraC. Die Einzelstudien (Trial 1-4) folgen eigenen Strategien und vergleichen Therapiealternativen
entweder randomisiert (R) oder risikoadaptiert (Verzweigungen ohne R).

 

Abbildung 2: Update 2004 des Gesamtüberlebens nach Kaplan-Meier in den vier Einzelstudien und
dem gemeinsamen Standardarm (breite Kurve). Die Zuordnung der einzelnen Kurven zu Einzelstudien
ist geblindet und den jeweiligen Studiengruppen nur das eigene Ergebnis bekannt.

 

Abbildung 3: Aktueller Update 2006 des Gesamtüberlebens. Details wie Abb.2

 

Prognose von AML Patienten <= 60 Jahre mit Trisomie 8: Auf individuellen Patientendaten basierte Metaanalyse der Deutschen AML Intergroup

Die Trisomie 8 ist eine der häufigsten zytogenetischen Aberration bei der AML. Dennoch ist die Datenlage bezüglich Prognose, Einfluss von weiteren zusätzlichen Aberrationen und Konsolidationsstrategien bei dieser Entität bislang weitgehend unklar.
Die nunmehr zur Publikation angenommene Metaanalyse der AML Intergroup stellt mit 131 Patienten die größte bislang untersuchte Kohorte mit Trisomie 8 als alleiniger Aberration (n=92) oder mit Trisomie 8 und einer zusätzlichen Aberration (außer t(8;21), t(15;17), inv(16) oder abn(11q23) (n=39) dar. Die Patienten, deren medianes Alter 50 (18-60) Jahre betrug, wurden von 1993 bis 2002 in eine von acht prospektiven deutschen AML Therapiestudien eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Therapie, die sowohl Hochdosis-Ara-C als auch die Option einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation enthielt.
Das 3-Jahres-Überleben der untersuchten Patienten betrug 29%, das 3-Jahres-rezidivfreie-Überleben 32%. Unabhängige prognostische Faktoren für ein schlechteres Überleben waren ein Alter >= 45 Jahre, eine extramedulläre Erkrankung und eine Prozentsatz von +8 positiver Metaphasen >= 80%. Mit Hilfe dieser drei Faktoren konnte ein hierarchisches Modell für das Gesamtüberleben der AML Patienten mit +8 etabliert werden. Das 3-Jahres-Überleben für die Hochrisikogruppe betrug 13%, für die Intermediärrisikogruppe 36% und für die Niedrigrisikogruppe 55% (p<0.0001) (siehe Abbildung 4).
Ein Alter < 45 Jahre und eine allogene Stammzelltransplantation in der As-treated-Analyse waren unabhängige prognostische Faktoren für ein besseres rezidivfreies Überleben. Zusätzliche zytogenetische Aberrationen hatten keinen Einfluss auf das Therapieergebnis.
Das gefundene neue prognostische Modell zur Risikostratifizierung der AML Patienten mit Trisomie 8 wird in der Zukunft die therapeutischen Entscheidungen in dieser heterogenen Patientengruppe erleichtern.

Abbildung 4: Prognostisches Modell für das Gesamtüberleben der AML Patienten mit Trisomie 8

 

Literaturverzeichnis

1. Büchner T, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Hasford J; German AML Intergroup. Up-front randomization and common standard arm: a proposal for comparing AML treatment strategies between different studies. Leuk Res 26:1073-5, 2002
2. Hills RK, Richards SM, Wheatley K. Corner cutting compromises clinical trials: The inherent problems with up-front randomisation and a common standard arm. Leuk Res 27:1071-73, 2003
3. Büchner T, Döhner H, Ehninger G, Ganser A, Niederwieser D, Hasford J. Cross-trial networking in AML: a step forward rather than corner cutting. Leuk Res 28:649-50, 2004
4. Schlenk R, Benner A, Krauter J, et al. Individual patient data-based meta-analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup J Clin Oncol 22:3741-50, 2004
5. Schaich M, Schlenk RF, Al-Ali HK, et al. Prognosis of acute myeloid leukemia patients up to 60 years of age exhibiting Trisomy 8 within a non-complex karyotype: individual patient data-based meta-analysis of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup Haematologica 2007, in press
6. Bullinger L, Döhner K, Bair E, et al. Use of gene-expression profiling to identify prognostic subclasses in adult acute myeloid leukemia. N Engl J Med 350:1605-16, 2004
7. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al. Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106:3733-3739, 2005
8. Döhner K, Schlenk R, Habdank M, et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106:3740-3746, 2005
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