Kompetenznetz Ärzte Therapie AML Elderly  · 

AML-Therapie bei älteren Patienten

Erstellt von: Helenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 20.11.2006, letzte Änderung: 27.03.2008

Autoren: U. Schuler, A. Glasmacher, J. Orlopp, L. Pientka, U. Wedding für die AML-Studiengruppen (aus Rundbrief Nr.10, März 2006)

Einführung

In den letzten Jahrzehnten wurden unbestreitbare Erfolge der Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) erzielt, die sich allerdings zum überwiegenden Teil auf jüngere Patienten beschränken. Da die Inzidenz der AML mit dem Alter zunimmt, liegt bei abnehmender Größe der Alterskohorten der Häufi gkeitsgipfel um das 65. Lebensjahr. Die Konzepte zur Behandlung der AML in dieser Altersgruppe bedürfen dringend der ständigen weiteren Analyse und Verbesserung.

Unbefriedigende Therapieergebnisse

Während prospektive Studien zumindest teilweise relevante Therapieerfolge nahe legen, sind aus epidemiologischen Erhebungen deletäre Ergebnisse publiziert worden. In einer auf US-amerikanischen Versicherungsunterlagen basierenden Erhebung lag z.B. das mediane Überleben in den Altersgruppen von 65-74 und 75-84 Jahre nur bei 3,9 bzw. 2,2 Monaten [LANG2005]. Die Diskrepanz zu den meist etwas besseren Studiendaten erklärt sich partiell aus dem Zuweisungsbias (referral bias, kleinere Kliniken schicken ältere Patienten mit offensichtlich schwerer Komorbidität nicht zur Leukämie-Therapie an größere Zentren) sowie am Ausschluss von Patienten aus Studien, wenn Kontraindikationen gegen eine intensivere Therapie vorliegen.
Dies macht z.B. in den Studienzentren der OSHO etwa 28% der Patienten dieser Altersgruppe aus [BECKER2004], die lediglich palliativ oder supportiv therapiert werden. Ergebnisse aus prospektiven randomisierten Studien sind aus diesen Gründen nur eingeschränkt auf die gesamte Altersgruppe übertragbar. Meist wird in der Altergruppe 60-70 Jahre eine Induktionstherapie durchgeführt, die sich an der Behandlung jüngerer Patienten orientiert (in der Regel Antrazyklin plus Ara- C). Bei über 60- jährigen sind damit meist nur Remissionsraten von unter 50% erzielbar, also mindestens 20% schlechter als bei jüngeren Patienten (Übersicht bei Büchner [3]). Gründe hierfür liegen in der höheren Prävalenz prognostisch ungünstiger zytogenetischer Konstellationen sowie spezifischen Problemen, die aus Komorbidität, Toxizität der Therapie und veränderten Anforderungen an die Supportivtherapie resultieren.

Zytogenetik und Risikofaktoren

Die zytogenetischen Veränderungen der akuten myeloischen Leukämie verteilen sich nicht gleichmäßig über die betroffenen Altersgruppen. In einer Studie von Bacher et al. [BACHER2005] fand sich eine deutliche Abnahme der (in der Regel prognostisch günstigeren) balanzierten Aberrationen (z.B. t(8;21), inv(16) oder t (15;17)) von 45% bei den 21-30jährigen bis auf 12% bei den 61-70jährigen. Dagegen verdreifachte sich die Rate sehr ungünstiger komplex aberranter Karyotypen von 5% auf 17%. Daneben deuten einige Untersuchungen auf eine höhere Prävalenz der prognostisch ungünstigen MDR1- Expression hin [LEITH1999]. Diese Konstellation erklärt zum Teil die schlechteren Therapieergebnisse älterer Patienten und weist auf unterschiedlich pathogenetische Mechanismen der Leukämie- Entstehung hin.
Toxizität und Supportivtherapie
Unter Chemotherapie wird bei älteren Patienten eine steigende Inzidenz von Toxizitäten (Schleimhaut-, Kardio-, Neurotoxizität) beobachtet und schwere Infektionen treten häufiger auf und verlaufen schwerwiegender. Maßgebliche Faktoren sind hierbei vor allem die im Alter zunehmende Komorbidität und die eingeschränkte Mobilität.
Eine klinische Herausforderung ist das gelegentliche Fehlen von Fieber oder anderen typischen Infektsymptomen, manchmal führt eine plötzlich auftretende Verwirrtheit zur Diagnose der Infektion. In der Supportivtherapie ist es daher von großer Bedeutung, Komorbidität zu erkennen und entsprechend zu behandeln (z.B. Optimierung der Blutzuckereinstellung, Nephroprotektion, Optimierung der Therapie von Herzrhythmusstörungen oder art. Hypertonie). Eine rechtzeitige antibiotische Therapie bei V.a. Infektion verbessert entscheidend die Prognose. Ein weiterer wichtiger Faktor in der Supportivtherapie älterer Patienten besteht in der Maximierung der Mobilität sowie des Atemtrainings, wodurch die Morbidität erheblich reduziert werden kann. Außerdem ist Vorsicht bei der Anwendung zentral wirksamer Substanzen geboten, die bei älteren Patienten nicht selten zu paradoxen Reaktionen oder überschießender Wirkung führen können. So sollte z.B. insbesondere im Rahmen der Schmerztherapie bei Anwendung von Morphinderivaten auf eine langsame Dosissteigerung geachtet werden. Das höhere Risiko älterer neutropenischer Patienten, an einer Infektion zu versterben, spiegelt sich auch in einer neueren dänischen Studie wider [NORGAARD2006]: Von 358 Patienten mit einer hämatologischen Neoplasie und einer Bakteriämie verstarben 23% der Patienten unter 60 Jahre, 35% der Patienten zwischen 60 und 79 Jahre sowie 54% der Patienten über 80 Jahre.

Definition von Altersgrenzen ?

Die insgesamt frustrierenden Erfahrungen haben zu Überlegungen zur Definition von Altersgrenzen geführt. Daten der italienischen Arbeitsgruppen [PULSONI2004] legten dabei nahe, dass Patienten über 70 Jahre nicht von einer intensiven Induktion profitieren. Im Gegensatz hierzu fand eine schwedische Studie, dass bei kurativ intendierter Therapie auch in dieser Altersgruppe (70-79) die 2-Jahres Überlebensrate höher ist [JULIUSSON2006], in dieser Serie zeigt die Überlebenskurve ein Plateau bei 10%. Nur spärliche Daten sind für über 80-jährige verfügbar [LATAGLIATA2002], für die Mehrheit der Patienten ist das Überleben auf wenige Wochen beschränkt, mehr als 12 Monaten sind nur für einen geringen Prozentsatz (7-11%) sowohl mit intensiver Therapie als auch mit einer rein supportiven Therapie möglich.
Assessment bei alten Patienten mit AML
Das numerische Alter des Patienten allein ist offensichtlich kein gutes Kriterium, um über die gesundheitliche Situation eines alten Patienten ausreichend Kenntnis zu erlangen. Mit steigendem Alter nimmt die Zahl gesundheitlicher Probleme zu, es liegt häufig eine Vielzahl zumeist chronisch verlaufender Erkrankungen vor. Darüber hinaus sind viele Patienten von einer Einschränkung des funktionellen Status betroffen und damit in ihrer selbstständigen Lebensführung eingeschränkt oder von einer Einschränkung bedroht. Auch der Routine einer klinischen Anamnese und Untersuchung entgehen viele für alte Patienten relevante Bereiche. In der Geriatrie wurde das geriatrische Assessment etabliert, um diese Lücke zu schließen. Es beinhaltet die Bereiche funktioneller Status (basale und instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens), Kognition, Depression, Ernährung, Mobilität und soziale Situation. Darüber erfolgt eine systematische Erfassung der Komorbiditäten. Das geriatrische Assessment ist in der Geriatrie für eine Reihe von Endpunkten, Rehospitalisierung, Notwendigkeit institutionalisierter Pflege, Mortalität validiert, bisher aber nicht bei alten Patienten mit AML eingesetzt worden. Die Behandlung von alten Patienten mit AML beinhaltet die häufig schwierige Therapieentscheidung, primär eine konventionell dosierte Induktionstherapie einzusetzen oder ggf. auf Grund der hohen Toxizität der Therapie und / oder der schlechten Prognose trotz dieser intensiven Therapie darauf zu verzichten. Objektivierbare, allgemein akzeptierte Kriterien, anhand der diese Therapieentscheidung zu treffen ist, fehlen. Möglicherweise kann die Übertragung des in der Geriatrie etablierten Assessment auf die Behandlungssituation alter Patienten mit AML hierbei helfen. An der Universitätsklinik in Jena wurde von der Dt. Krebshilfe ein Programm zur Untersuchung des geriatrischen Assessments gefördert. Dabei konnte die Bedeutung von Einschränkungen der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens (IADL) für das Überleben von Patienten mit AML, die über die durch den Karnofsky-Index hinausgeht, dokumentiert werden.

Gegenwärtige Studienkonzepte

Weltweit wird an Konzepten gearbeitet, die diese Situation verbessern könnten (Übersicht u.a. bei [3]). Eine relevante Prognoseverbesserung durch Wachstumsfaktoren konnte bisher nicht eindeutig belegt werden eine Indikation wird lediglich in der Verkürzung der Neutropeniedauer gesehen. Hoffnungen auf MDR-Modulatoren (höhere Expression bei älteren Patienten) wurden bisher ebenso enttäuscht wie die auf eine Immunchemotherapie. In Kürze werden erste Ergebnisse von Studien erwarten, in denen das mit einem Anti-CD33-Ak gekoppelte Zytostatikum Calicheamicin (Gemtuzumab Ozogamizin) mit konventioneller Chemotherapie kombiniert wurde.
Eine Reihe von Substanzen greift in die zelluläre Signaltransduktion der Leukämiezelle oder in die Angiogenese des Knochenmarkes ein. Obwohl klinische Effekte sichtbar sind (u.a. bei Tipifarnib und SU5416), ist bisher in diesem Bereich noch kein Durchbruch erzielt worden. In Kürze wird eine randomisierte Studie die Effektivität von Sorafenib zusätzlich zur Standarderstlinientherapie bei neu diagnostizierter AML evaluieren (Studiengruppen aus Münster und Dresden). In Hinblick auf Remissions- und Überlebensraten werden derzeit die höchsten Werte von der OSHO-Studiengruppe veröffentlicht [BECKER2004]. Mitoxantron an drei aufeinander folgenden Tagen (10mg/m2/tag) wird mit Ara-C (2x1g in 12-stündigem Abstand) an den Tagen 1,3,5 und 7 kombiniert. Trotz der hohen Ara-C Dosen wird das Protokoll - wohl wegen der Pausen - auch bei älteren Patienten relativ gut toleriert. Remissionsraten liegen mit 75% für de-novo und mit 61% für sekundäre AML im absoluten Spitzenbereich publizierter Daten.
Trotz hoher Fallzahlen haben diese Daten das Manko, nicht aus einer randomisierten Studie zu stammen. Die DSIL vergleicht derzeit in einer prospektiv randomisierten Studie dieses Protokoll mit einem konventionellen DA-Schema, erste Zwischenergebnisse sind nach Einschluss von derzeit 130 Patienten in Kürze zu erwarten. Viel versprechend sind die Effekte von ATRA in Kombination mit intensiver Chemotherapie bei Non-APL AML Patienten, wie sie von der Ulmer Studiengruppe in einer prospektiven Phase-III-Studie nachgewiesen werden konnten [SCHLENK2004A]. Durch die Gabe von ATRA konnte die Remissionsrate um etwa 13% gesteigert werden, was sich auch in einem um etwa 4 Monate besseren Überleben (~15% Unterschied nach 2 Jahren) niederschlägt. In einem ähnlichen Ansatz überprüft die Studiengruppe derzeit die zusätzliche Gabe von Valproinsäure in Kombination mit ATRA und Chemotherapie. Eine Reihe von Publikationen beschäftigen sich mit der Möglichkeit, auch ältere Patienten mit AML einer autologen oder - mit reduzierter Konditionierung - auch allogenen Stammzelltransplantation zuzuführen [BERTZ2003];[HEGENBART2006]. Obwohl dies bei einzelnen Patienten sicher zu einer anhaltenden Remission und Prognoseverbesserung führen kann, muss man sich vor Augen halten, dass nur ein verschwindend kleiner Anteil der Patienten dieser Altersgruppen davon profitieren wird. Angesichts der Tatsache, dass derzeit die Mehrzahl der Patienten dieser Altersgruppe innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose stirbt, wird bei Sichtung von Literatur und einschlägigen Lehrbüchern auch ein Mangel darin erkennbar, dass nur sehr wenige Konzepte zur palliativen Betreuung dieser Menschen geprüft und tradiert werden. Fragen der Krankheitsbewältigung, der Gesprächsführung, der ambulanten Betreuung bei refraktärer Leukämie in den letzten Wochen (Bedeutung der Komorbidität, der Transfusionsstrategie, der antibiotischen Prophylaxe und Therapie) spielen derzeit in der Fachliteratur nicht die Rolle, die der Inzidenz dieser Problemkonstellation angemessen wäre.

Literatur

1. K. Lang et al., Drugs Aging 22, 943-955 (2005).
2. C. Becker, H. Al Ali, R. Krahl, W. Poenisch, U. Wedding, Blood (ASH-abstracts), #800 (2004).
3. T. Büchner et al., Crit Rev.Oncol.Hematol. 56, 247-259 (2005).
4. U. Bacher et al., Haematologica 90, 1502-1510 (2005).
5. C. P. Leith et al., Blood 94, 1086-1099 (1999).
6. M. Norgaard et al., Br.J.Haematol. 132, 25-31 (2006).
7. A. Pulsoni, R. Latagliata, L. Pagano, Haematologica 89, ELT10 (2004).
8. G. Juliusson et al., Leukemia (2005).
9. R. Latagliata et al., Am.J.Hematol 71, 256-259 (2002).
10. R. F. Schlenk et al., Leukemia 18, 1798-1803 (2004).
11. H. Bertz, K. Potthoff, J. Finke, J.Clin, Oncol. 21, 1480-1484 (2003).
12. U. Hegenbart et al., J.Clin.Oncol. 24, 444-453 (2006).