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AMLSG 06-04: Diese Studie hat den Titel „Phase III-Studie zu Valproinsäure in Kombination mit All-trans-Retinol, Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie“. In Abbildung 2 ist das Ablaufschema der AMLSG 06-04 Studie dargestellt. Der Standardarm dieser Studie basiert im Wesentlichen auf den Ergebnissen der randomisierten AML HD98B Studie. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass die Kombinationstherapie von konventioneller Chemotherapie mit All-trans-Retinol in der Induktions- und Konsolidierungstherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu einer signifi kant höheren Rate an Remissionen, einem besseren, ereignisfreien und Gesamtüberleben führt. Außerdem war in der Konsolidierungstherapie eine zweite intensive Chemotherapie mit Idarubicin und Etoposid einer peroralen Erhaltungstherapie mit den gleichen Substanzen in Bezug auf die kumulative Inzidenz an Rezidiven und das Gesamtüberleben signifi kant überlegen. In den letzten Jahren konnten die molekularen Mechanismen, welche der fehlenden Ausreifung von Leukämiezellen zugrunde liegt, teilweise aufgeklärt werden. Aktuell steht u.a. die epigenetische Regulation der Transkription im Fokus möglicher therapeutischer Interventionen. Im Prüfarm wird Valproinsäure eingesetzt. Dieses „alte Medikament“ ist seit vielen Jahren das Medikament der ersten Wahl in der Prophylaxe generalisierter epileptischer Anfälle. Aktuelle Untersuchungen, die federführend von Herrn Prof. Göttlicher (GSF München) durchgeführt wurden, zeigen eine starke Wirksamkeit von Valproinsäure auf epigenetische Regulationsmechanismen. Die Kombination mit All-trans-Retinol scheint hier einen synergistischen Effekt zu haben.
Fusion der AML-Studiengruppen aus Ulm (AMLSG-Ulm) und Hannover (SHG-Hannover/Frankfurt) zur "AML Study Group" (AMLSG)¶
Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 11.12.2006, letzte Änderung: 17.02.2009
8/2004
Autoren: R. F. Schlenk, H. Döhner, A. Ganser, G. Heil für die AML Study Group (AMLSG) (aus Rundbrief Nr. 8, August 2004)
Ende Oktober 2003 hat die „AML Study Group“ (AMLSG) ihr konstituierendes Studientreffen veranstaltet. Dies geschah an für die deutsche Hämatologie traditionsreicher Stätte auf der Reisensburg in Günzburg (Abbildung 1). Hervorgegangen ist die gemeinsame Studiengruppe aus den Studiengruppen der Süddeutschen Hämoblastose Gruppe mit Leitung in Hannover und der ehemals Heidelberger, dann ab Januar 2000 Ulmer Studiengruppe AMLSG ULM. Beide Studiengruppen verfolgen seit mehr als zehn Jahren risiko-adaptierte Therapiekonzepte bei der AML, die in zahlreichen stratifi zierten Therapiestudien ihren Niederschlag gefunden haben (AML 2- 95, AML 1-99, AML HD93, AML HD98A). Mit der Gründung des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“ wurde die Zusammenarbeit der beiden Studiengruppen intensiviert und ging schnell über das Maß der Zusammenarbeit mit den anderen im Kompetenznetzwerk vertretenen Studiengruppen (AMLCG, DSIL, OSHO) hinaus. Schon 1998 wurden gemeinsame Analysen zytogenetisch defi nierter Subgruppen der AML begonnen. Diese ersten gemeinsamen Analysen waren Kristallisationspunkt für die erste Meta-Analyse im Rahmen des Kompetenznetzes zur Core Binding Factor AML (t(8;21) und inv(16/ t(16;16)), die im siebten Informationsbrief des Kompetenznetzes dargestellt wurde und in Kürze im Journal of Clinical Oncology erscheinen wird. Eine wesentliche Erkenntnis aus den Meta-Analysen unserer beider Studiengruppen war, dass keine Gruppe in Zukunft alleine in der Lage sein wird, klinisch relevante Fragestellungen in zytogenetisch defi nierten Subgruppen zu bearbeiten. Bereits 2002 wurden intensive Gespräche zwischen den beiden Studiengruppen über neue Konzepte begonnen. Zunächst waren diese Konzepte auf gemeinsame Aktivitäten im Zusammenhang mit der allogenen Transplantation bei Hochrisiko AML Patienten begrenzt. Die Intensivierung der Konditionierungstherapie bei diesen Patienten mit Hilfe der Radioimmuntherapie ist mittlerweile ein fester Bestandteil unserer gemeinsamen Therapiestrategie in der Hochrisikosituation, defi niert durch Nichtansprechen auf die erste Induktionstherapie und/oder das Vorliegen von ungünstigen zytogenetischen Aberrationen. Die laufenden Therapiestudien beider ehemaligen Studiengruppen (AML 1-99 und AML HD98A) werden die Rekrutierung im August 2004 abschließen. Während des ersten Studientreffens der AMLSG auf der Reisensburg wurde deshalb intensiv über gemeinsame Konzepte diskutiert. Ausgehend von diesen Diskussionen wurden drei Multicenter- Therapiestudien konzipiert. Alle haben ein positives Votum der Ethik-Kommission und werden im August 2004 aktiviert.
- AMLSG 05-04 primär refraktäre Patienten, Alter 18-60 Jahre, Phase II
- AMLSG 06-04 neu diagnostizierte AML, Alter >60 Jahre, Phase III
- AMLSG 07-04 neu diagnostizierte AML, Alter 18-60 Jahre, Phase II
Konzepte der einzelnen Studien
AMLSG 07-04: Diese Studie hat den Titel „Randomisierte Phase II-Studie zu Valproinsäure, All-trans-Retinol und deren Kombination bei der Induktions- und Konsolidierungstherapie sowie Pegfi lgrastim in der Konsolidierungstherapie bei jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie“. In Abbildung 3 ist das Ablaufschema der AMLSG 07-04 Studie dargestellt. Diese randomisierte Phase II beinhaltet eine Risikostratifi kation basierend auf dem Ansprechen nach Induktionstherapie und auf dem zytogenetischen Befund. Dementsprechend werden Patienten mit hohem Risiko entweder bei schlechtem Ansprechen auf die erste Induktionstherapie in dem separaten AMLSG 05- 04 Salvage-Protokoll oder bei gutem Ansprechen auf die Induktionstherapie nach zweiter Induktionsbehandlung in den experimentellen Protokollen zur allogenen Transplantation behandelt. Die Upfront-Randomisation der AMLSG 07-04 Studie erfolgt zwischen einem Standardarm und den Prüfarmen mit All-trans-Retinol, mit Valproinsäure, oder der Kombination von All-trans-Retinol und Valproinsäure. Diese initiale Randomisation wird für Standard-Risiko Patienten auch in der Konsolidierungstherapie mit hochdosiertem Cytarabin beibehalten. Die Dosierung und Verabreichung von Cytarabin entspricht dabei dem Konsolidierungsschema im Standardarm des Kompetenznetzes. Eine allogene Transplantation vom Familienspender in erster kompletter Remission ist optional nur für Patienten mit Standard-Risiko vorgesehen. Diese Entscheidung beruht auf den Ergebnissen der gemeinsamen Auswertung (AML 2-95, AML 1-99, AML HD93, AML HD98A) mit über 700 Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren mit normalem Karyotyp, die auf dem diesjährigen DGHO-Kongress in Innsbruck erstmals vorgestellt wird. In Analogie zur AMLSG 06-04 Studie für ältere Patienten werden Valproinsäure und Alltrans- Retinol in dieser Studien randomisiert geprüft. Der wissenschaftliche Hintergrund dafür wurde bereits bei der AMLSG 06-04 Studie dargelegt.
AMLSG 05-04: Diese Studie hat den Titel „Phase II Studie zu Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit All-trans-Retinol, hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron bei Patienten mit primär refraktärer akuter myeloischer Leukämie [GO-A-HAM]“. Diese Studie ist primär für refraktäre Patienten im Alter zwischen 18 und 60 Jahren offen und in das risikostratifi zierte Konzept der AMLSG 07-04 Studie (Abbildung 3) eingebunden. Das Erreichen einer kompletten Remission vor einer allogenen Transplantation ist für diese Patienten eine wesentliche Voraussetzung für ein langfristiges Überleben. Mit dieser Studie soll der Einfl uss von Gemtuzumab Ozogamicin in Kombination mit dem A-HAM Therapieschema auf die Rate an kompletten Remissionen und das Gesamtüberleben untersucht werden (Abbildung 4). Im Rahmen der neuen Therapiestudien werden die zytogenetische und molekulare Diagnostik sowie die Morphologie zentral erfolgen, für die Immunphänotypisierung erfolgt ein zentrales Review. Neben der Routinediagnostik besteht ein umfangreiches wissenschaftliches Begleitprogramm. Dies beinhaltet prospektives Gen-Expression Pro- fi ling, Evaluation der Matrix-CGH und entsprechendes Targetmonitoring für Valproinsäure und All-trans-Retinol. Für die kommenden zwei Jahre ist eine Rekrutierung von ungefähr 1000 Patienten zu erwarten, so dass bereits in gut einem Jahr mit der Planung der Nachfolgestudien innerhalb unserer Studiengruppe begonnen werden muss. Durch die Fusion beider Studiengruppen ist es somit möglich geworden, wissenschaftlich- klinische Fragestellungen innerhalb eines eng begrenzten Zeitraums zu beantworten. Dies wird die internationale Konkurrenzfähigkeit unserer gemeinsamen Studiengruppe wesentlich erhöhen.
Die Studiengruppe
