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Metaanalyse der Deutschen AML-Intergroup zur Core-binding-factor akuten myeloischen Leukämie

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozenrum Projekt 2) , am: 11.12.2006, letzte Änderung: 17.02.2009

7b/2004

Autoren: R. F. Schlenk, G. Heil für die Deutsche AML-Intergroup (aus Rundbrief Nr.7, Februar 2004)

Die Core-binding-factor (CBF) akute myeloische Leukämie (AML) ist durch die t(8;21) oder die abn(16q22), welche aus einer inv(16) oder der t(16;16) resultiert, zytogenetisch eindeutig definiert. Beide balancierten Translokationen führen häufig zu spezifischen morphologischen Charakteristika. Die AML mit t(8;21) ist morphologisch mit dem FAB-Typ M2 mit Auerstäbchen und die AML mit abn(16q22) mit dem FAB-Typ M4Eo assoziiert. Klinisch zeigt sich in beiden Gruppen eine sehr hohe Rate an kompletten Remissionen (CR) nach Induktionstherapie. Die Prognose ist nach derzeitigem Wissenstand günstig, insbesondere nach Konsolidierungstherapie mit hoch dosiertem Cytarabin. Trotzdem rezidivieren zwischen 30% und 55% der Patienten und der Stellenwert der Dosisintensivierung von Cytarabin, der autologen Transplantation und der allogenen Transplantation in erster CR ist offen. Deshalb haben alle im Kompetenznetzwerk vertretenen AML Studiengruppen ihre Daten für eine Metaanalyse zur Verfügung gestellt. Ziel dieser Metaanalyse war es

1. den Einfluss der unterschiedlichen Postremissionstherapiestrategien auf die Prognose zu untersuchen
2. die Prognose rezidivierter Patienten zu erfassen
3. prognostische Faktoren für das krankheitsfreie und Gesamtüberleben zu identifizieren.

Zwischen Juli 1993 und August 2002 wurden 410 Patienten mit CBF-AML im Alter zwischen 16 und 60 Jahren in den Studienzentralen der fünf AML Studiengruppen zur Aufnahme in eine prospektive Therapiestudie gemeldet. Die Therapiestrategien der einzelnen Therapiestudien sind in Abbildung 1 dargestellt. Von diesen 410 Patienten waren 392 für die Metaanalyse auswertbar. Im Vergleich der Patientencharakteristika beider Gruppen bei Diagnose finden sich eine erhöhte Leukozytenzahl und ein höherer Anteil an Patienten mit extramedullärer AML in der abn(16q22)-Gruppe (Tabelle 1). Die häufigsten zusätzlichen zytogenetischen Veränderungen waren in der t(8;21)-Gruppe Verlust von X- oder Y-Chromosom (46%) und del(9q) (16%), in der abn(16q22)-Gruppe Trisomie 22 (20%) sowie Trisomie 8 (11%). Die CR-Rate nach Induktionstherapie war erwartungsgemäß hoch mit 87% in der t(8;21)- Gruppe und 89% in der abn(16q22)-Gruppe. Auffallend war bei Patienten mit t(8;21) eine signifikant erhöhte Frühtodesrate nach Für die Postremissionstherapie konnten 162 Patienten mit t(8;21) und 170 Patienten mit abn(16q22) ausgewertet werden. In den Analysen nach dem "intention to treat"-Prinzip fanden sich keine Unterschiede zwischen Cytarabin- basierter Chemotherapie, autologer und allogener Transplantation, wogegen die Analysen nach dem "as treated" Prinzip ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben in der abn(16q22) Gruppe für die allogene Transplantation zeigte. In der t(8;21)-Doppelinduktionstherapie mit hoch dosiertem Cytarabin im Vergleich zu mittelhoch oder konventionell dosiertem Cytarabin. In der abn(16q22)-Gruppe fand sich dieser Zusammenhang nicht.

Für die Postremissionstherapie konnten 162 Patienten mit t(8;21) und 170 Patienten mit abn(16q22) ausgewertet werden. In den Analysen nach dem "intention to treat"-Prinzip fanden sich keine Unterschiede zwischen Cytarabin-basierter Chemotherapie, autologer und allogener Transplantation, wogegen die Analysen nach dem "as treated" Prinzip ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben in der abn(16q22) Gruppe für die allogene Transplantation zeigte. In der t(8;21)-Gruppe konnte auf Grund der kleinen Fallzahl für die allogene Transplantation (n=8) keine Bewertung dieser Therapiemodalität erfolgen. Deshalb strebt die Deutsche AML Intergroup hier eine "matched pair"-Analyse mit dem Internationalen Transplantationsregister (IBMTR) an, um an dieser Stelle mehr Klarheit in Bezug auf die Wertigkeit der allogenen Transplantation in 1. CR zu bekommen (Abbildung 2).

Im Beobachtungszeitraum sind 44 Patienten in der t(8;21)-Gruppe und 56 Patienten in der abn(16q22)-Gruppe rezidiviert. Nach intensiver Reinduktionstherapie war die 2. CR-Rate bei Patienten mit abn(16q22) mit 78% signifikant höher im Vergleich zu Patienten mit t(8;21), bei denen die 2. CR-Rate mit 33% unerwartet schlecht war. Dies führte zu einem signifikant geringeren Anteil an Patienten in der t(8;21)-Gruppe, die eine intensive Therapie inkl. Blutstammzelltransplantation erhalten haben. Das Gesamtüberleben der rezidivierten Patienten mit t(8;21) war in Folge dessen signifikant schlechter als das der Patienten mit abn(16q22) (Abbildung 3).

Ein weiteres Ziel dieser Metaanalyse war die Identifikation prognostischer Faktoren. In der t(8;21)-Gruppe waren hohe Leukozyten- (cut point 25.4x109/l) und niedrige Thrombozytenwerte (cut point 28x109/l) bei Diagnose ungünstige prognostische Faktoren für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Außerdem fand sich in dieser Gruppe, dass die häufigste sekundäre zytogenetische Aberration, der Verlust eines Sex-Chromosoms, ein ungünstiger prognostischer Faktor war. Interessanterweise war dieser Effekt bei Männern und Frauen nicht gleichverteilt. Prognostisch ungünstig war lediglich der Verlust des Y-Chromosoms bei Männern (Abbildung 4). In der abn(16q22)-Gruppe fand sich nur ein prognostisch relevanter Faktor bzgl. des krankheitsfreien Überlebens. Hier war die häufigste sekundäre zytogenetische Aberration, die Trisomie 22, mit einer günstigeren Prognose vergesellschaftet (Abbildung 5).

Zusammenfassend zeigt sich, dass durch diese Originaldaten basierte Metaanalyse wichtige Erkenntnisse in Bezug auf die verschiedenen Postremissionstherapiestrategien, auf die Prognose rezidivierter Patienten und auf neue prognostische Faktoren gewonnen wurden. Dies war nur durch die Kooperation aller im Kompetenznetzwerk vertretenen AML-Studiengruppen möglich, da die Patientenzahlen in jeder einzelnen Therapiestudie viel zu klein waren, um statistisch verlässliche Aussagen zu zytogenetisch definierten Subgruppen zu ermöglichen.

Abbildungen und Tabellen (92KB)

cbfAML_intergroup_abb.pdf