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Höheres Alter als eigener Risikofaktor bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

Autoren: Thomas Büchner, Wolfgang E. Berdel, Claudia Haferlach, Susanne Schnittger, Torsten Haferlach, Hubert Serve, Carsten Müller-Tidow, Jan Braess, Karsten Spiekermann, Joachim Kienast, Rolf Mesters, Sarah Volpert, Peter Staib, Andreas Grüneisen, Wolfgang Kern, Albrecht Reichle, Wolf-Dieter Ludwig, Georg Maschmeyer, Leopold Balleisen, Hartmut Eimermacher, Carlo Aul, Aristoteles Giagounidis, Herbert Rasche, Ruediger Hehlmann, Eva Lengfelder, Wolfgang Koepcke, Utz O. Krug, Maria Cristina Sauerland, Achim Heinecke, Bernhard Josef Woermann and Wolfgang Hiddemann, für die AMLCG
aus Rundbrief 02/2009

Hintergrund

Unter den Patienten mit AML ist die Mehrzahl 60 Jahre alt oder älter. In der aktuellen multizentrischen Studie der deutschen AML Cooperative Group (AMLCG) beträgt der Anteil dieser älteren Patienten bereits 54% aller 2734 Patienten, die in die Studie eingingen und intensive Chemotherapie erhielten. Während die AML im höheren Alter zunehmend als besondere therapeutische Herausforderung wahrgenommen wird, bleiben die Therapieergebnisse im Gegensatz zu denen bei jüngeren Patienten gleichbleibend schlecht. So zeigen die Patienten im Alter >=60 Jahre ein Gesamtüberleben (Overall Survival OS) von 13% und eine Rezidivrate (RR) von 72% nach 5 Jahren, verglichen mit 40% und 52% bei jüngeren Patienten. Altersbedingte Unterschiede in der Therapie und in den Risikoprofilen werden üblicherweise herangezogen, um die Differenzen zwischen den Therapieergebnissen
zu erklären, was erneut zu prüfen war.

Patienten und Therapie

In der AMLCG 99 Studie mit insgesamt 2734 Patienten im Alter zwischen 16 und 85 (median 61) Jahren untersuchten wir Faktoren, welche die Krankheitsbiologie und das Therapieergebnis bestimmen. Als Induktionstherapie erhielten die Patienten Standarddosis TAD und Hochdosis AraC 3 (Alter <60) und 1 (Alter >=60) g/m² x 6/ Mitoxantrone (HAM) oder randomisiert HAM-HAM, als Konsolidierung TAD und als Erhaltungstherapie monatlich reduzierte TAD-Kurse. Bei Patienten <60 Jahre wurde die Erhaltungstherapie gegen autologe Stammzelltransplantation randomisiert.

Ergebnisse

hatten ältere Patienten häufiger sekundäre AML (29% vs 17%, p<0.0001), ungünstige Zytogenetik (29% vs 23%, p= 0.0004) weniger häufig günstige Zytogenetik (4% vs 12%, p<0.0001), und NPM1mut/FLT3-ITDneg Status (26% vs 34%, p=0.009) bei normalem
Karyotyp. Hingegen hatten sie insgesamt eine niedrigere mediane Leukozytenzahl (7360 vs 12600/μl, p<0.0001) und LDH Aktivität im Serum (340 vs 413 U/L, p<0.0001). Eine multivariate Analyse identifizierte unabhängige Risikofaktoren für therapeutische Endpunkte wie CR Rate, OS, RR, und rezidivfreies Überleben. Hier die Daten für OS und RR als repräsentative Endpunkte. Risikofaktoren für OS waren Alter >=60 (HR 1.96, 95%CI 1.75-2.17), sekundär AML nach MDS oder zytotoxischer Therapie (1.28, 1.14-1.45), ungünstiger Karyotyp (2.17, 1.92-2.44), Leukozytose >20x10³/μl (1.15, 1.02-1.30), LDH >700U/L (1.32, 1.15-1.52), günstiger Karyotyp (0.49, 0.38-0.63) und weibliches Geschlecht (0.90, 0.81- 0.99). Bei den 891 Patienten mit normalem Karyotyp und komplettem Mutationsstatus waren Risikofaktoren für OS Alter >=60 (2.00, 1.64- 2.44), und NPM1mut/FLT3-ITDneg (0.39, 0.30-0.49). Risikofaktoren für RR insgesamt waren Alter >=60 (2.04, 1.75-2.38), ungünstiger Karyotyp (2.08, 1.47-2.13), LDH (1.41, 1.16-1.72) und günstiger Karyotyp (0.40, 0.29- 0.56). Bei Patienten mit normalem Karyotyp und komplettem Mutationsstatus waren Risikofaktoren für RR Alter 60 (2.00, 1.56-2.63), und NPM1mut/FLT3-ITDneg (0.32, 0.23- 0.43). Als Test für die Rolle des höheren Alters in günstigen Subgruppen zeigten die 198 Patienten mit CBF-Leukämie nach 5 Jahren ein OS von 27.5 (95%CI, 12.0-43.0)% in der älteren Gruppe und 69.4 (60.7-78.2)% in der jüngeren Gruppe (Abb. 1) sowie eine RR von 56.6 (35.7-77.3)% vs 25.0(15.6-34.4)%. Sehr ähnlich zeigten die 264 Patienten mit normalem Karyotyp und NPM1mut/FLT3-ITDneg ein OS von 37.1 (26.6-47.5)% in der älteren Gruppe vs 71.9 (63.4-80.4)% in der jüngeren Gruppe, sowie eine RR von 61.0 (47.8-74.2) % vs 23.0 (14.0-32.0)% (Abb. 2).
Dagegen zeigte sich bei keinem therapeutischen Endpunkt ein Einfluss der Randomisation zwischen den wesentlichen therapeutischen Alternativen (Abb. 3).

Abbildung 1) Patienten mit normaler Zytogenetik und NPM1 Mutation in Abwesenheit einer FLT3-ITD: Vergleich des Gesamtüberlebens zwischen den beiden Altersgruppen

Abbildung 2) Patienten mit normaler Zytogenetik in Abwesenheit einer FLT3-ITD. Vergleich der RR zwischen den beiden Altersgruppen.

Abbildung 3) Gesamtüberleben der jüngeren (oben) und älteren (unten) Patienten jeweils entsprechend ihrer Randomisation zwischen TAD-HAM und HAM-HAM Induktionstherapie

Fazit

Im Gesamtspektrum prognostischer Faktoren anhand der Vorgeschichte und genetischer Subgruppen behält höheres Alter seine dominierende Rolle, die nicht durch Unterschiede der Risikoprofile zwischen jüngeren und älteren Patienten erklärt ist. Sogar in den besten Prognosegruppen der Patienten mit CBF-Leukämien oder mit alleiniger NPM1 Mutation bestimmt höheres Alter ein wesentlich kürzeres OS und eine höhere RR. Ein besseres Verständnis der AML im höheren Alter erfordert deshalb weitere genetische und epigenetische Untersuchungen.

Quelle: Th. Büchner, W.E. Berdel, C.Haferlach et al. Blood 112: Abstr.555, 2008; Older age is an independent risk factor in AML.

Höheres Alter als eigener Risikofaktor bei akuter myeloischer Leukämie (AML)

Inhaltsübersicht

Hintergrund

Patienten und Therapie

Ergebnisse

Fazit

Literatur