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Minimale Resterkrankung bei akuten Leukämien: Methoden, Ergebnisse und Umsetzung in eine Risikostratifikation

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 08.12.2006, letzte Änderung: 19.02.2009

4/2002

Autoren: N.Gökbuget ¹, T. Raff ², M. Brueggemann ², M. Kneba ² und D.Hoelzer ¹ für Teilprojekt 9 (¹ Universität Frankfurt; ² Universität Kiel) (aus Rundbrief 4/2002)

Die Diagnostik der minimalen Resterkrankung (MRD) bei akuten Leukämien, d.h. die Quantifizierung verbliebener maligner Zellen im Untersuchungsmaterial, stützt sich gegenwärtig überwiegend auf den Nachweis von für den Tumorklon spezifischen Veränderungen der Nukleinsäuren mittels Polymerasekettenreaktion. Zielstrukturen sind bei Translokationen entstehende Fusionsgene (z.B. BCR-ABL) oder - bei lymphatischen Zellen - klonale Rearrangements der Immunglobulin- (IgH, IgK) und T-Zellrezeptor-Gene (TCR b,g,d). Damit läßt sich bei Einsatz von genomischer DNA etwa eine maligne Zelle vor einem Hintergrund von 100.000 nicht malignen Zellen nachweisen. Bei Verwendung von mRNA liegt die Sensitivität je nach Expression des Zielgenes unter Umständen noch um den Faktor 100 höher. Andere Methoden wie z.B die durchflußzytometrische Analyse mit Mehr-farbenmarkierung berichten teilweise über Sensitivitäten in ähnlichen Größenordnungen.

Die ALL stellt für die MRD-Diagnostik unter anderem deshalb eine Modellerkrankung dar, weil hier die methodenabhängigen Voraussetzungen, d.h. das Vorliegen hinreichend stabiler individueller genetischer Merkmale des Tumorzellklons bei mehr als 80% der Patienten, die relativ leichte Zugänglichkeit des Untersuchungsmaterials (Knochenmark) und der klinische Bedarf zusammentreffen. Die folgenden Ausführungen beziehen sich auf mittels genomischer quantitativer Real-Time PCR gewonnene MRD-Daten bei der akuten lymphatischen Leukämie des Erwachsenen im Rahmen der Therapiestudien GMALL 05/93 und GMALL 06/99.

Der Wert der MRD-Analyse als unabhängiger prognostischer Faktor konnte für die kindliche ALL bereits an größeren Fallzahlen unter Beweis gestellt werden, während für die ALL des Erwachsenen erste Ergebnisse im Rahmen der GMALL-Studie 05/93 gesammelt wurden. Hier zeigte sich, allerdings in einem aufgrund der retrospektiven Analyse selektionierten Kollektiv, daß Patienten mit verzögertem Abfall der Tumorzellen im Knochenmark (auf nicht unter 1% aller kernhaltigen Zellen nach der Induktionstherapie) oder persistierenden Leukämiezellen (auf einem Niveau von mehr als 0,01% aller kernhaltigen Zellen) ein sehr viel höheres Risiko eines frühen Krankheitsrezidivs besitzen als Patienten, deren Tumorlast unterhalb dieser Grenzen liegt (1,2)

In der Pilotstudie GMALL 06/99 wurden aufgrund dieser ermutigenden Ergebnisse die MRD-Untersuchungen zu insgesamt neun Zeitpunkten innerhalb des ersten Therapiejahres fortgeführt. Wichtigstes Ziel war hierbei die Identifikation neuer Prognosefaktoren für Patienten der Standardrisiko-Gruppe. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe von etwa 40% der erwachsenen ALL-Patienten, bei denen eine Vorhersage des Rezidivrisikos bisher nicht möglich ist, da sie definitionsgemäß keinen der bekannten Risikofaktoren aufweisen. Die neuen MRD-basierten Prognosefaktoren sollten im Detail festgelegt und in ein Therapiestratifikation nach einem Jahr konventioneller Chemotherapie umgesetzt werden. Dieses innovative Vorgehen wurde weltweit erstmals bei der ALL des Erwachsenen geprüft.

Zunächst wurden einheitliche technische Voraussetzungen für die MRD-basierte Risikostratifikation, die Risikogruppen selbst sowie das entsprechende Therapievorgehen festgelegt 3. Die technischen Voraussetzungen umfassen u.a. die Identifikation von mindestens 2 klonalen Markern mit einer Sensitivität unter 10-4 bei negativem MRD-Befund.

Die Einteilung in eine MRD-Niedrigrisiko-Gruppe setzt negative MRD-Befunde (unter 10-4) zu allen relevanten Untersuchungszeitpunkten im ersten Therapiejahr voraus. Bei Patienten, die diese Voraussetzungen erfüllen, kann die Therapie nach einem Jahr unter Fortsetzung der MRD-Kontrollen beendet werden. Dies bedeutet eine erhebliche Verkürzung der Therapie von bisher 2 ½ Jahren auf ein Jahr.

Die MRD-Hochrisiko-Gruppe umfaßt Patienten mit hohem MRD-Niveau (> 10-4) zu mehreren Zeitpunkten. Hier ist mit einem Rezidivrisiko von über 90% zu rechnen. Die Patienten sollen daher zur Therapieintensivierung eine Stammzelltransplantation erhalten. Zwischenauswertungen der laufenden Studie haben gezeigt, daß diese Patientengruppe bereits früher während des ersten Therapiejahres (Woche 16) identifiziert werden kann.

Bei den verbleibenden Patienten kann das Rezidivrisiko auf MRD-Basis bisher nicht eingeschätzt werden; sie erhalten eine Standard-Therapie (intensivierte Erhaltungstherapie). Die bisherigen Erfahrungen zeigen, daß diese MRD-Intermediärrisiko-Gruppe, der auch Patienten mit nicht erfüllten technischen Voraussetzungen zugeordnet werden, relativ groß ist. Weitere Analysen der MRD-Verlaufsmuster sind geplant, um auch in dieser Gruppe eine Risikoeinschätzung zu erreichen.

Ingesamt konnte gezeigt werden, daß aufgrund der hervorragenden Beteiligung der Studienkliniken bei der Mehrzahl der Patienten eine vollständige Serie von MRD-Verlaufsbefunden untersucht werden kann. So wurden von 97% der Standardrisiko-Patienten Proben für die MRD-Diagnostik eingeschickt, was für eine große Multicenter-Studie mit mehr als 100 Zentren ein hervorragendes Ergebnis ist. Die Methodik konnte etabliert und erstmals in eine Risiko- und Therapiestratifikation umgesetzt werden. Damit sind die Voraussetzungen für eine Prüfung eines innovativen, individualisierten Therapiekonzepts und die Fortentwicklung der MRD-abhängigen Risikostratifikation in der Nachfolgestudie GMALL 07/2001 geschaffen.

Referenzen:

1. Brueggemann M, Droese J, Scheuring U,. Minimal residual disease in adult patients with acute lymphoblastic leukemia during the first year of therapy predicts clinical outcome. The Hematology Journal. 2001;1:700a.
2. Brueggemann M, Droese J, Raff Th, et al. The prognostic significance of minimal residual disease in adult standard risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2001;98:314a.
3. Hoelzer D, Gökbuget N, Brüggemann M, et al. Clinical impact of minimal residual disease (MRD) in trial design for adult ALL. Blood. 2001;98:584a.

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