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Diagnostik der myelodysplastischen Syndrome

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 09.02.2007, letzte Änderung: 12.02.2008

Autor: PD Dr. med. Detlef Haase, Georg-August-Universität Göttingen, Stand Dezember 2004

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen (Fialkow, 1984; Jannssen et al., 1989). Der Stammzelldefekt führt zu einer ineffektiven, dysplastischen Hämatopoese, die sich im peripheren Blut in Form von Anämie und/oder Leukozytopenie und/ oder Thrombozytopenie äußert. Häufig sind alle drei Zellreihen betroffen.

Die Inzidenz der MDS ist lange Zeit unterschätzt worden. Neuere Untersuchungen aus Deutschland, Schweden und England kommen zu dem Ergebnis, daß die Inzidenz höher als bisher angenommen und stark altersabhängig ist. In der Gruppe der Patienten < / = 49 Jahre beträgt die Inzidenz pro Jahr und 100.000 Einwohner 0,2 - 0,7, bei den Patienten zwischen 50 und 69 Jahren liegt sie zwischen 1,6 und 15 und steigt schließlich bei den Patienten über 70 Jahre auf Werte zwischen 15,0 bis 89,0 (Williamson et al., 1994; Aul et al., 1995; Radlund et al., 1995).

Die für MDS charakteristischen Zytopenien sind zurückzuführen auf ein reduziertes Ansprechen myeloischer Vorläuferzellen auf physiologische Wachstums- und Differenzierungssignale (Merchav et al., 1991), das zu einem vermehrten intramedullären Zelltod (Raza et al., 1995) und ineffektiver Hämatopoese führt.

Das initiale Ereignis, das zur Expansion eines genetisch instabilen Stammzellklones führt, ist bisher nicht identifiziert worden. Alter, genotoxische Ereignisse, Virusinfektionen, familiäre Disposition, Störungen der DNA-Reparatur und Fremdstoffe-metabolisierender Enzymsysteme sowie erhöhte intramedulläre Apoptose sind möglicherweise einander ergänzende oder bedingende Elemente in der Mehrschritt-Pathogenese der MDS (Jacobs, 1991; Ben-Yehuda et al., 1996; Chen et al., 1996). Die Relevanz einer genomischen Instabilität für die Mehrschritt-Pathogenese der MDS wird auch gestützt durch den Nachweis einer Telomerinstabilität bei Patienten mit Hochrisiko-MDS (Ohyashiki et al., 1998).

Ca. 50% der Patienten mit MDS weisen klonale Karyotypveränderungen in ihrem Knochenmark auf (Tabelle 1). Klonale Chromosomenanomalien lassen sich direkt in frühen hämatopoetischen Stammzellen nachweisen, ebenso eine Chromosomeninstabilität (Haase et al., 1997). MDS sind dynamische Erkrankungen. Ein Voranschreiten der Myelodysplasie läßt sich häufig mit einem Auftreten von zusätzlichen Anomalien, einer Karyotypevolution, oder dem Neuauftreten von Chromosomenanomalien korrelieren.

Tabelle 1: Häufige Chromosomenanomalien bei MDS* (bezogen auf aberrante Fälle)

*(Haase et al., 1997)

Trotz intensiver Forschungsbemühungen konnten die molekulargenetischen Korrelate der häufigsten Chromosomenaberrationen bei MDS bisher noch nicht identifiziert werden. So wurde bei der interstitiellen Deletion von 5q (siehe Abb.1 , Abb.2 und Abb.3) entscheidende Rolle von Zytokinen und Zytokinrezeptorgenen vermutet, die im kritischen Bereich in 5q lokalisiert sind (Le Beau et al., 1986). Dieses konnte jedoch nicht bestätigt werden. Allelverluste der Gene IRF-1 und FMS (hier auch Punktmutationen) konnten in einigen aber nicht allen 5q- Fällen nachgewiesen werden, deshalb ist es unwahrscheinlich, dass es sich bei einem dieser Gene um das kritische "5q-Gen" handelt (Boultwood et al., 1995).

Relativ häufige molekulargenetische Veränderungen ohne zytogenetisches Korrelat, also submikroskopische Veränderungen, sind RAS-Mutationen (N-RAS: 10 - 40% bei CMML) und BCL-2-Überexpressionen. Mutationen der Gene P53, FMS und IRF-1 können in Form zytogenetischer Anomalien oder aber als submikroskopische Punktmutationen oder Mikrodeletionen auftreten. P53- und FMS-Mutationen sind relativ selten. Noch seltener sind die reziproken Translokationen t(3;5) und t(5;12), die jeweils zur Bildung von onkogen wirksamen Fusionsgenen führen. In einzelnen Fällen wurden auch Mutationen des G-CSF-Rezeptors beschrieben (Awaya et al., 1997). Hypermethylierungen und damit Inaktivierungen des Zellzyklus-Regulators p15INK4b wurden kürzlich bei 13 von 22 untersuchten Patienten mit MDS beobachtet (Quesnel et al., 1998). Ob es sich bei der Hypermethylierung um einen generellen Mechanismus oder um eine spezifische Anomalie des p15-Gens handelt ist bisher unklar. Möglicherweise könnten die p15-Hypermethylierungen, die eher in fortgeschrittenen MDS-Stadien auftreten, eine Erklärung dafür bieten, wie sich MDS-Zellen der negativen Zellzyklus-Kontrolle, vermittelt über pro-apoptotische Zytokine wie TGF b, entziehen können und somit die Transformation in eine AML eingeleitet werden könnte (Yoshida, 1999).
Wie bei der AML haben sich auch bei MDS Chromosomenanomalien als wichtige unabhängige Prognosemarker erwiesen.

Tabelle 2: ausgewählte Karyotypveränderungen und mediane Überlebenszeiten bei MDS*

*(Haase et al., 1997)

Zytogenetische Untergruppen lassen sich wie bei der AML zu Prognosegruppen zusammenfassen:

• Günstig (normaler Karyotyp, isoliertes 5q-, isoliertes 20q-, -Y),
• intermediär (isoliertes +8, +1q u.a.),
• ungünstig (komplex, inv(3), -7/7q-, 12p-Anomalien, 17p-Anomalien).

Diese Unterteilung erlaubt eine sehr gute Auftrennung in zytogenetische Prognosegruppen (s. Abb 4)

In den letzten Jahren wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt, die neben der Zytogenetik Faktoren wie Hb-Wert, Thrombozytenzahl, Leukozytenzahl, Anzahl der Zytopenien, Blastenanteil im Knochenmark, und LDH zur Prognoseabschätzung berücksichtigten.
Konsensusbemühungen haben zur Etablierung eines internationalen Prognosescores (IPSS) geführt (Tabelle 3), mit dessen Hilfe individualisierte Prognoseabschätzungen und rationale Therapieentscheidungen ermöglicht werden (Greenberg et al., 1997). Der individuelle Karyotyp ist neben dem Blastenanteil und der Anzahl der Zytopenien ein wesentlicher Bestandteil des IPSS.

Tabelle 3: IPSS-Score für MDS

Risikogruppen: Niedrig = 0; Intermediär 1 = 0,5-1,0; Intermediär 2 = 1,5 - 2,0; Hoch = über 2,5
Transformation in Leukämie: Niedrig = 19%; Int 1 = 30%, Int 2 = 33%; High = 45%
Zytopenie: Hb <10 g/dl, Leukozyten <1.800/µl, Thrombozyten <100.000/µl

Eine zeitgemäße Therapie myelodysplastischer Syndrome erfordert als Grundvoraussetzung eine adäquate Initialdiagnostik, für die neben den klassischen Untersuchungen aus dem peripheren Blut (Differential-Blutbild, Retikulozyten, Vitamin B12- und Folsäurespiegel, Eisen- und ggf. Ferritinbestimmung) Untersuchungen der Knochenmark-Histologie und -Zytologie sowie eine Chromosomenanalyse des Knochenmarkbiopsates unabdingbar sind. Erst mit dieser erweiterten Diagnostik ist es möglich, über den IPSS eine individuelle Prognoseabschätzung bei Patienten mit MDS vorzunehmen und auf der Basis einer Zurodnung in Hoch- bzw. Niedrigrisiko-MDS eine, den individuellen Gegebenheiten angepasste, optimierte Therapiestrategie zu entwickeln. Patienten mit Niedrigrisiko-MDS sollten zunächst supportiv behandelt werden. Bei zunehmenden klinischen Problemen durch progrediente Zytopenien, zunehmenden Transfusionsbedarf oder absehbare Eisenüberladung, aber auch bei ausdrücklichem Therapiewunsch des Patienten besteht die Rechtfertigung, Patienten experimentell zu behandeln Zu fordern ist in diesem Fall jedoch, dass dieses nur im Rahmen kontrollierter Therapiestudien erfolgt (siehe auch MDS-Therapiestudien innerhalb des Kometenznetzes "Akute und chronische Leukämien").

Bei jungen (bis 55 Jahre) Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte umgehend nach Diagnosestellung eine Spendersuche für eine allogene Stammzelltransplantation eingeleitet werden. Sollte kein geeigneter Spender vorhanden sein, kann eine experimentelle Therapie im Rahmen der großen nationalen AML-Therapiestudien (z. B. AMLCG-Studie, Münster; HD-Therapiestudie, Ulm; Decitabine-Studie, Freiburg; SHG-AML-Studie, Hannover; SHG-96 AML-Studie, Dresden) angeboten werden. Bei gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch werden in den Studien auch Patienten über 60 Jahre behandelt. Beim Vorliegen medizinischer Kontraindikationen gegen - oder Ablehnung einer intensiven Chemotherapie besteht aber auch die Möglichkeit einer palliativen Chemotherapie mit niedrig-dosierten Zytostatika. Gute Erfahrungen liegen hier bereits vor mit Ara-C, Etoposid, Idarubicin, Topotecan oder Melphalan.