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Diagnostik der chronischen myeloproliferativen Erkrankungen

Erstellt von: Hellenbrecht (Infozentrum Projekt 2) , am: 09.02.2007, letzte Änderung: 12.02.2007

BCR/ABL-negative Chronische myeloproliferative Erkrankungen (CMPD)¶

Autor: Dr. rer. medic. Brigitte Mohr, Uniklinikum Dresden, Stand November 2004

Einleitung und Klassifikation

In der neuen WHO-Klassifikation (Jaffe ES et al. 2001) werden die folgenden BCR/ABL-negativen CMPD-Entitäten definiert

• Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
• Chronische Eosinophilenleukämie (CEL) und hypereosinophiles Syndrom (HES)
• Polycythaemia vera (PV)
• Chronische idiopathische Myelofibrose (mit extramedullärer Hämatopoese) (CIMF)
• Essentielle Thrombozythämie (ET)
• Chronische myeloproliferative Erkrankungen, nicht klassifizierbar (CMPD, U)

Rationale

• Die genetischen Veränderungen, die zu dem myeloproliferativen Prozess führen, ereignen sich in einer hämatopoetischen Stammzelle.
• Bisher wurde noch kein spezifischer Defekt nachgewiesen, obgleich einige rekurrierende zytogenetische Veränderungen bekannt sind.
• Eine Minorität von Patienten weist reziproke chromosomale Translokationen auf, die Tyrosinkinasen-kodierende Gene, hauptsächlich die Wachstumsfaktorenrezeptoren platelet-derived growth factor receptor a (PDGFRA) und ß (PDGFRB) in den Chromosomenbanden 4q12 bzw. 5q33, betreffen und den fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) in der Chromosomenbande 8p11. Das resultierende Fusionsprotein hat eine konstitutive enzymatische Aktivität und dereguliert das Zellwachstum auf ähnliche Weise wie das BCR/ABL-Fusionsprotein (Cross NCP & Reiter A 2002).
• Zytogenetische Untersuchungen sind wichtig für die Entwicklung individueller molekular orientierter Therapien. Das Wissen über rekurrierende Aberrationen ist richtungsweisend für das Erkennen des zugrundeliegenden molekularen Defektes.
• Alle CMPDs können einer klonalen Evolution unterliegen und in eine Blastenkrise oder Myelofibrose übergehen. Es ist deshalb zu empfehlen, zytogenetische Untersuchungen nicht nur bei Diagnosestellung sondern auch in Verlaufsuntersuchungen durchzuführen, um das Therapieansprechen oder aber eine Progression zu dokumentieren.
• Einige zytogenetische Aberrationen, wie Deletionen an den Chromosomen 7 und 5, können mit der vorausgegangenen zytotoxischen Therapie zur Behandlung des myeloproliferativen Prozesses, im Zusammenhang stehen.

Rekurrierende zytogenetische Aberrationen

Tabelle 1 gibt einen kurzen Überblick über rekurrierende zytogenetische Aberrationen. In den Tabellen 2-5 sind einige der 5q33(PDGFRB)-, 4q12(PDGFRA)-, 12p13(ETV6/TEL)- bzw. 8p11(FGFR1)-Rearrangements zusammengefasst.

Tabelle 1. Chromosomenveränderungen in CMPDs

Achtung:

• Der Nachweis einer rekurrierenden Karyotypveränderung, die üblicherweise auch in myeloischen Erkrankungen beobachtet werden kann, wie z.B. +8 und i(17)(q10), unterstützt eher die Diagnose einer CEL als eines HES.
• CELs, die Rearrangements von PDGFRB oder ETV6(TEL) aufweisen, transformieren eher nicht so häufig in eine akute Leukämie. Dagegen handelt es sich bei den CELs mit 8p11-Rearrangements um Neoplasien mit einer großen Wahrscheinlichkeit für eine akute Transformation (ALL, AML).
• Nahezu 100% der Patienten, bei denen das myelodysplastische Syndrom oder eine akute Leukämie aus einer PV hervorgegangen ist, haben zytogenetische Aberrationen, dazu gehören solche, die gewöhnlich bei therapieassoziierten MDS oder AML beobachtet werden, wie Deletion 5q, Deletion 7q und hypodiploide Karyotypen.
• Nicht klassifizierbare CMPD, haben dieselben Aberrationen wie CNL, CEL, PV, CIMF and ET, z.B. del(11)(q13) (Panani AD et al. 2004).

Tabelle 2: 5q33 (PDGFRB)-Rearrangements (Beispiele)

Achtung:
Nicht alle Translokationen, an denen Chromosomenbanden in 5q beteiligt sind, betreffen das PDGFRB-Gen.

Tabelle 3: 4q12(PDGFRA)-Rearrangements (Beispiele)

Tabelle 4: 12p13 (ETV6/TEL)-Rearrangements (Beispiele)

Tabelle 5: 8p11( FGFR1)-Rearrangements (Beispiele)

Achtung:
Bei den myeloproliferativen Syndromen mit 8p11-Veränderung liegt im peripheren Blut und Knochenmark eine deutliche Eosinophilie vor. Zusätzlich dazu haben mehr als 50% dieser Patienten ein T-Zell NHL. Die Chromosomenaberrationen liegen sowohl in den Lymphomzellen als auch myeloischen Zellen vor, was darauf verweist, dass die Transformation auf der Ebene einer gemeinsamen Vorläuferzelle stattgefunden hat (Petrides et al., p.33).

Vorläufige Ergebnisse neuer Therapiestrategien

orientiert am zugrundeliegenden genetischen Defekt der CMPDs

5q33(PDGFRB)- und 4q12(PDGFRA)-Rearrangements: Ansprechen auf Glivec®